治疗甲旁减，只能补钙or补维D？这个方法或许可行……丨CSE2023|治疗|甲旁减|甲状腺结节|肾脏|血清|血症|血钙|补钙

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代替治疗的有效性和安全性如何？

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引言

甲状旁腺功能减退症（HP）是一种甲状旁腺素（PTH）分泌过少和（或）效应不足而引起一组临床综合征。HP的治疗方法主要包括补充钙剂和活性维生素D在内的传统疗法，但其只能减轻短期症状，不能从根本上治疗疾病，且传统疗法可能导致长期并发症，严重影响患者生活质量。

近期，中华医学会第二十次全国内分泌学术会议在青岛隆重召开，来自北京协和医院内分泌科的王鸥教授为我们带来《甲状旁腺功能减退症的替代治疗》的讲题，本文将汇总重要内容。

甲状旁腺功能减退症（PTH）概述

定义

王鸥教授首先讲到，HP一方面可引起低钙血症，导致神经肌肉兴奋性升高，另一方面可引起高磷血症，软组织异位钙化。

病因及流行病学

HP最常见的病因是颈部手术过程中切除或损伤甲状旁腺，如甲状腺全切除术或头颈部恶性肿瘤的根治性颈淋巴清扫术。其他病因包括自身免疫性疾病、遗传性疾病和罕见的浸润性疾病（如血色病、肝豆状核变性和转移）。

不同国家和地区的患病率有差异，据估计，美国HP的患病率37/10万，术后HP患病率29/10万，非术后HP患病率8/10万。2014年一项荟萃分析结果显示，甲状腺切除术后暂时性和永久性低钙血症的中位发生率分别为19%-38%和0%-3%。

HP的病理生理

主要病理生理改变由PTH分泌减少或作用障碍所致。PTH生成和分泌不足可引起低钙血症、高磷血症、尿磷排泄减少。

PTH 不足引起低钙血症的途径包括：

（1）破骨细胞作用减弱，骨钙动员和释放减少；

（2）1α-羟化酶水平下降，1,25 双羟维生素D［1,25（OH）2D］生成减少，肠钙吸收减少；

（3）肾小管对钙的重吸收减少。PTH不足同时还导致肾近曲小管对磷的重吸收增加，故尿磷排泄减少，血磷升高。

HP的临床表现

王鸥教授提到，HP的临床表现多种多样，几乎可以涉及任何器官系统（图2）。

首先，血钙水平过低，可导致手足抽搐，轻敲面部神经，嘴角也会出现抽动症状。

其次，由于异位钙沉积，尤其是在球后视神经或中枢神经系统发生异位钙沉积，会影响这些部位的重要功能。

此外，患者还会出现类似心绞痛的症状，如心慌、憋气，这也是因为钙水平过低，心肌活动不正常所致；还可能出现心脏的心射血分数下降、心脏扩大、心功能不全等症状，严重影响患者的生活质量。

诊断

王鸥教授讲到，可以使用：血钙↓+血磷↑+PTH↓（PTH低于正常或不适当的正常范围）+临床表现=HP这一公式来诊断HP。

新的国际指南对HP的诊断标准进行了更新。低钙血症（白蛋白校正钙或游离钙测定）+二代或三代测定的PTH低于测定下限/低于正常/不适当的正常，至少测定2次，间隔至少2周，可诊断HP。高血磷，1,25（OH）2D降低，24小时尿钙升高对HP的诊断有一定的帮助作用。

目前指南的治疗目标

王鸥教授提到，无论是国内指南还是国外指南，总体的治疗目标均是减轻低钙血症所产生的临床症状。治疗药物方面，国内主要是钙剂和维生素D制剂，国外除了钙剂和维生素D制剂，还包括rhPTH1-84。

国内指南CSOBMR 2018治疗HP的目标：

• 减轻低钙血症所产生的症状；

• 血钙水平：HP正常低值或略低，尽量≥2mmol/L；

• 维持血磷在正常或略高；

• 避免或减少高尿钙的发生；

• 维持钙磷乘积<55 mg2/dI （4.4mmol2/L2）；

• 防止肾脏等软组织的异位钙化，如肾结石或肾钙质沉积。

新的国际指南2022治疗HP的目标：

• 缓解低钙血症症状，同时避免高钙血症；

• 目标血钙（白蛋白校正钙或游离钙） : 略低于正常低限～正常范围中值以下；

• 避免高磷血症；

• 避免高尿钙，成人F/M<6.25/7.5mmol/24h（250/300mg/24h）。

HP传统治疗中未解决的问题

王鸥教授提及，对于HP患者，通过传统的钙剂和维生素D制剂长期、稳定地维持目标血钙并不容易。患者对钙和维生素D的需要量存在较大的个体差异，即便是同一个患者，不同时期的需求量也可能有较大的差异，剂量难以滴定。

王鸥教授总结了传统治疗（钙剂联合维生素D制剂）的局限性，包括：

• 不能恢复PTH依赖性的肾小管对钙的重吸收，导致慢性高钙尿症，肾功能损害；

• 血钙水平只能维持于正常低限或略低于正常，大多数患者仍有程度不同的低钙血症相关症状；

• 不能纠正PTH缺乏导致的低骨转换，骨密度增加、骨质增生；

• 口服制剂，胃肠吸收不良患者效果不佳；

• 许多患者反映生活质量下降，常常有认知功能障碍。

HP替代治疗的可行性

PTH 替代治疗HP的合理性

对于内分泌腺体功能减退性疾病，替代治疗是最符合病理生理机制的对因治疗。目前对于多数内分泌腺体功能减退，均有相应的替代治疗药物，如甲状腺激素之于甲状腺功能减退、生长激素之于垂体性侏儒、糖皮质激素之于肾上腺皮质功能减退。替代PTH疗法应是HP最理想的治疗方法。

正在进行 HP治疗临床研究的PTH药物

目前主要有两种——特立帕肽［人 PTH（1-34）］和重组人全长 PTH［PTH（1-84）］。王鸥教授指出，PTH1-34为超说明书用药，每日一次或两次皮下注射，或皮下泵，需停用HP传统治疗。PTH1-84为每日一次皮下注射，使用过程中需减少钙+维生素D传统治疗用量。

研究发现PTH1-34和PTH1-84均能有效维持血钙在目标范围，部分研究中，与传统治疗药物（活性维生素D）相比尿钙排泄明显减少，BTMs水平显著升高。

有研究[1]对PTH1-34，PTH1-84替代治疗HP的有效性安全性进行荟萃分析，主要终点为报告至少一项结局指标：生化指标、传统治疗、BMD、QOL，和/或不良事件。

结果发现PTH治疗对钙水平有中性影响，同时可降低血清磷酸盐和尿钙排泄量。磷酸钙产物仅在PTH1-84治疗下降低。

两种治疗方法都能显著减少钙和骨化三醇的补充，增加骨转换标志物和腰椎矿物质密度，患者的生活质量得到了改善，且安全性方面与对照组没有差异。

尚未解决的问题

突然停止PTH（1-34）治疗可能导致低钙血症，患者可能需要显著高于基线剂量的钙和骨化三醇。对过渡到常规治疗的患者来说，逐渐减量PTH（1–34）可能是一种安全的方法。

在一项双盲、多国、随机对照试验（REPLACE）[2]中，134名甲旁减患者被随机（2:1）分配到重组人甲状旁腺素（1–84）或安慰剂组，为期24周。主要终点被定义为在第24周活性维生素D和钙补充剂减少>50%，同时将血清钙浓度保持在目标范围内。

接受重组人甲状旁腺素治疗后，53%的患者，血清钙浓度保持在目标范围内，而接受安慰剂治疗组只有2%（P< 0.001）。尿钙水平在rhPTH（1–84）治疗后没有变化，但血清磷酸盐水平与安慰剂相比显著下降。

两组的不良事件相似，包括低钙血症、肌肉痉挛、感觉异常、头痛和恶心。重组人甲状旁腺素（1–84）治疗结束后，重组人甲状旁腺素（1–84）组中报告的低血钙症患者比例高于安慰剂组。因此，PTH1-34，PTH1-84替代治疗HP可引起血钙的波动和高尿钙。

正在研发中的药物

Palopegteriparatide（TransCon PTH）

目前正在开发的一款在研 PTH 激素原药，每日一次注射，可持续释放活性PTH。TransCon可以有效保护PTH免受受体介导的结合和肾脏清除，暴露于生理pH和体温后，发生自动裂解反应，释放活性PTH和无活性mPEG-连接体。TransCon PTH持续释放PTH，将PTH浓度维持在正常生理范围内，因此TransCon PTH克服了PTH分子半衰期短的局限性。

EXT608

• EXT608是一款PTH长效衍生物，注射后对甲状旁腺激素受体具有完全活性，该公司计划用一个简单易用的一次性注射器为患者提供药物使用。

• EXT608安全性良好、耐受性良好，没有严重不良事件报告。

LA-PTH（AZP3601）

AZP-3601是一种PTH的多肽类似物，靶向作用于特定构型的PTH1受体，通过安全有效的维持血液中的钙水平来控制甲状旁腺功能减退的症状。基于AZP-3601选择性的靶向作用机制，该分子还可限制尿中钙的排泄量来预防慢性肾脏疾病；再加上半衰期短，该候选物还可保持骨骼完整性。

PTH1R激动剂

• 甲状旁腺激素1型受体1（PTH1R）属于Class BG蛋白偶联受体家族成员，该受体可被两种不同的内源性多肽激动剂激活，即PTH和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），并激活Gs、Gq和β-arrestin，从而调节多种信号通路并发挥不同的生物效应。

• 目前有两款靶向 PTH1R 用于临床治疗HP的候选药物，处于临床1期研究阶段，分别是 MBX-2109 和PTH1R 激动剂 PCO-371。

• 有研究表明[3]，小分子hPTHR1激动剂PCO371及其先导化合物1（CH5447240）可使甲状旁腺切除的大鼠产生类似PTH的降血钙、降胆汁活性。该化合物目前正在进行1期临床研究。

PTH替代治疗——新的国际指南建议

• 在传统治疗不能充分控制的患者中考虑使用PTH替代治疗，主要是有症状的低钙血症高磷血症，肾功能不全，高尿钙，生活质量差的患者。

• 依从性差、吸收不良或不能耐受大剂量钙及活性维生素D者可能获益。

• 需要高剂量传统治疗（钙>2g/d或活性D>2μg/d）者也可能获益。

小结

最后，王鸥教授总结到，HP是一种因PTH缺乏导致低钙血症、高磷血症及相应的多系统临床表现的综合征，影响患者生活质量，目前传统治疗包括钙剂联合维生素D制剂，尽管与传统治疗相比，PTH替代治疗HP可减少钙和维生素 D 需要量，但长效PTH制剂对骨密度的影响、替代治疗与传统治疗的切换等方面的临床证据还很有限。鉴于术后 HPT 的治疗往往需要持续终生，因此，PTH用于长期替代治疗的疗效和安全性也须进一步研究。

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参考文献：

[1]. Puliani G, Hasenmajer V, Simonelli I, et al. Safety and Efficacy of PTH 1-34 and 1-84 Therapy in Chronic Hypoparathyroidism: A Meta-Analysis of Prospective Trials. J Bone Miner Res. 2022 Jul；37（7）:1233-1250.
[2]. Mannstadt M, Clarke BL, Vokes T, et al. Efficacy and safety of recombinant human parathyroid hormone （1-84） in hypoparathyroidism （REPLACE）: a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Dec；1（4）:275-83.
[3]. Nishimura Y, Esaki T, Isshiki Y, et al. Lead Optimization and Avoidance of Reactive Metabolite Leading to PCO371, a Potent, Selective, and Orally Available Human Parathyroid Hormone Receptor 1 （hPTHR1） Agonist. J Med Chem. 2020 May 28；63（10）:5089-5099.

责任编辑丨冯梓莹

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