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2023年12月11日，百时美施贵宝（“BMS”）更新了针对多发性骨髓瘤的在研管线中三款重要产品的研究数据，在加利福尼亚州圣地亚哥举行的第 65 届美国血液学会 (ASH) 年会暨博览会上公布。

一

CAR-T疗法：BMS-986393

BMS-986393（CC-95266）是BMS研发的靶向GPRC5D的自体CAR-T细胞疗法。GPRC5D是继BCMA之后第二个治疗多发性骨髓瘤治疗的潜在靶点。

本次ASH会议分享了一项首次人体、多中心、开放标签1期研究，评估 BMS-986393 在先前接受过三种或更多疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者中的作用。截至 2023 年 9 月 11 日，

BMS-986393在这些先前接受过 BCMA 靶向治疗的患者中，显示出深度和持久反应的疗效益处。在接受推荐的2期剂量(RP2D, n=23)治疗的患者中，总缓解率(ORR)为91%(48%的完全缓解率)，其中先前采用抗BCMA靶向治疗的患者的ORR为100% (n=8)。在可评估的患者中，86% (n=14)观察到最小残留疾病阴性。

药物表现出良好的耐受安全性，RP2D被定为150 x 106个细胞剂量的CAR-T，未达到最大耐受剂量。大多数患者都经历了治疗紧急不良事件(n=84；任何级别:91.7%，3/4级:82.1%)。细胞因子释放综合征(CRS)很常见，大多数事件是可控的。免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(ICANS) 在所有剂量水平中并不常见(任何级别:9.5%，3级:2.4%)，且在干预或不干预的情况下是可逆的；在RP2D治疗的患者中，所有ICANS事件均为低级别(任何级别:3.8%，3/4级:0%)。与所有患者相比，接受RP2D治疗的患者的非icans神经毒性发生率相似(分别为15.4%和10.7%)。其它不良事件(AE)都是低级别、短暂的，大多数(86%)不需要治疗。

研究表明单次输注BMS-986393在RRMM中是有效且耐受的，包括那些先前采用BCMA靶向治疗的患者；基于上述结果，公司计划在2024年上半年开展单臂2期试验，用于先前经历过四类或更多类治疗的RRMM患者。

二

分子胶：Mezigdomide

Mezigdomide（CC-99282）是一种由新基开发的新型E3泛素连接酶cereblon（CRBN）调节剂，具有免疫调节、抗增殖、促凋亡的作用。CRBN是沙利度胺等免疫调节剂的作用靶点。研究表明，沙利度胺可以诱导CRL4 CRBN E3泛素连接酶复合物的形成，该复合物可促进IKZF1和IKZF3泛素化并降解，从而抑制恶性浆细胞的增殖。

本次ASH会议分享了一项正在进行的开放标签，国际1/2期研究，评估mezigdomide与地塞米松、elotuzumab（抗CS1单抗）/daratumumab（抗CD38单抗）三联组合应用于RRMM患者中的安全性和有效性，患者既往接受包括干细胞移植、蛋白酶体抑制剂、抗CD38药物或IMiD药物治疗。主要研究目的是确定RP2D、安全性和初步总缓解率(ORR)。

结果显示，mezigdomide（MeziEd）与抗CD38单抗联用显示出令人鼓舞的疗效。无论剂量和方案如何，接受MeziDd治疗的患者均获得了缓解，B1队列中82.6%的患者(n=23)、B2队列中62.1%的患者(n=18)和B3队列中88.9%的患者(n=18)出现了ORR。在既往抗CD38单抗治疗的难治性患者中，H队列(n=20)的ORR为45%。在所有试验方案和剂量水平下，MeziEd均具有药效学活性。

此外，药物的安全性是可控的，且与先前的报道一致。大多数3/4级治疗不良事件(TEAE)是血液学相关不良事件，中性粒细胞减少是最常见的，在队列中占40-70%；3/4级非血液学TEAE的发生率相对较低。

除此以外，mezigdomide还在两项随机关键性3期研究中进行评估，即SUCCESSOR-1和SUCCESSOR-2。


三

靶向BCMA /CD3双抗：Alnuctamab

Alnuctamab (BMS-986349/CC-93269)是一款靶向BCMAxCD3的双抗，旨在通过诱导 T 细胞活化和促炎细胞因子和细胞溶解酶的释放来驱动骨髓瘤细胞死亡，目前正在开发静脉注射（IV）和皮下注射（SC）两种剂型。

本次ASH会议分享了一项开放标签 1 期研究，将78例RRMM患者接受皮下(SC)注射alnuctamab的两种递增剂量 (3mg和6mg)治疗，随后增加目标剂量至10,15,30和60mg，前3个月每一周给药，后3个月每两周给药，6个月后每四周给药。

在目标剂量为30mg (n=32)时，SC alnuctamab显示出持久的抗肿瘤活性。在接受SC alnuctamab治疗的可评估疗效的患者中(n=73)，所有剂量的ORR为53%，30mg剂量的ORR为67%。中位反应时间为1.2个月(范围0.9-4.0)，反应随着时间的推移而加深。所有剂量水平的中位无进展生存期(PFS)为10.1个月(95% CI, 2.8-17.8)， 30mg剂量的中位无进展生存期为11.4个月。在数据截止时，中位反应持续时间(DOR)尚未达到。所有在30mg剂量(14/14)下达到应答的患者均为MRD阴性。

药物安全性是可控的，没有观察到3/4级CRS。在目标剂量(n=78)中，最常见的3级或更高级别的血液学TEAE是中性粒细胞减少症(46%)、贫血(26%)和血小板减少症(17%)，最常见的非血液学3级或更高级别TEAE是感染(17%)。

除此以外，公司将在2024年上半年在此前使用过来那度胺、抗CD38单抗治疗的患者中启动3期研究。


四

关于多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，其特点是骨髓中的浆细胞恶性增殖，并分泌导致细胞或组织损伤的单克隆免疫球蛋白或轻链。MM 的诊断通常需通过证明血清或尿液内存在M 蛋白或可能伴随出现的轻链蛋白尿，以及骨髓中过多的浆细胞。通常可划分为无症状（冒烟型）骨髓瘤及有症状（活动性）多发性骨髓瘤。常见临床表现包括溶骨性病变、骨质疏松症及/或病理性骨折、肾功能不全、高钙血症、贫血和反复感染等。

MM 发病情况表现出和年龄增长相关的趋势，是全球仅次于淋巴癌的第二常见的血液系统恶性肿瘤，《美国血液学杂志》综述统计数据显示全球范围内多发性骨髓瘤发病率约占血液系统恶性肿瘤发病率的10%，占同期所有恶性肿瘤的1%。

根据Frost & Sullivan 数据,全球多发性骨髓瘤患病人数由2016 年的41.42 万人增至2019 年的44.09万人，预计2030 年将增加至66.34 万人。中国多发性骨髓瘤患病人数由2016 年的6.98 万人增至2019年的10.19 万人，2016-2019 年复合增长率达到13.5%，高于美国和欧洲五国，患者基数较大。

多发性骨髓瘤患病人数（千人）（2016 年至2030 年（预测））

中国多发性骨髓瘤的新发病例从2016年的1.89 万例连续增长至2020 年的2.11万例，预计2030 年将达到2.81 万。中国多发性骨髓瘤的发病率有逐年增高的趋势。据Globocan 2020，在常见血液肿瘤中，中国多发性骨髓瘤（MM）发病率第二高，为2/100000。

中国多发性骨髓瘤的新发病例数及患病人数（2015 年至2030 年（预测））

临床治疗方面，无症状骨髓瘤暂不推荐治疗，对有症状的多发性骨髓瘤患者通常采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗。目前MM的治疗药物主要包括烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗体药物及其他抗肿瘤药等。

新诊断多发性骨髓瘤的治疗

据Frost & Sullivan 预计，全球MM 治疗市场将于2024 年达395 亿美元并在2030 年达到473 亿美元；中国MM治疗市场的规模将于2024 年及2030 年分别达147 亿元人民币及267 亿元人民币。

中国多发性骨髓药物市场规模（十亿元人民币）（2015 年至2030 年（预测））

根据医药魔方数据，截止2023年8月，目前全球MM 管线已获批准上市产品73项，Ⅲ期临床管线40 项，Ⅰ期临床及临床前管线分别为230 项及262 项，早期管线丰富。

管线靶点布局方面，BCMA 因其CAR-T 及双抗产品临床数据出色，全球药企布局管线数量最多，CD38、CD3、GPRCD 等靶点布局管线同样体现其临床数据潜在竞争力，较为集中。

MM 管线靶点布局

参考资料

1、BMS官网

2、东北证券

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