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“双靶”药物在国内获批前的临床案例分享。

我国平均每天有超过1.11万人被诊断为新发癌症[1]，而肺癌不管是发病率还是死亡率，均占我国恶性肿瘤的第1位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，约占总数的 80％～85％。BRAF V600作为NSCLC的少见靶点，相关研究表明，其生存预后较差［2］。中国是个人口大国，尽管BRAF V600是少见靶点，但是总的患者基数是非常大的，这些患者长期处于“无药可用”的局面。庆幸的是，2022年3月，双靶药物达拉非尼联合曲美替尼获我国药监局（NMPA）批准，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者，终于给这类患者带来了治疗新希望。

本期“少靶实战荟”将分享一例IVA期肺腺癌患者的治疗经过，在确诊以后拖延了10个月才开始治疗，疾病一线进展后，患者二线接受达拉非尼+曲美替尼治疗达到部分缓解（PR），缓解持续时间（DOR）维持了24个月，无进展生存（PFS）时间达26个月，最终获得了5年的生存时间（OS）。该病例由广州医科大学附属第一医院周承志教授提供，同时邀请广州医科大学附属第一医院欧阳铭教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：女性，64岁

初诊时间：2017年3月

初诊主诉：发现肺部阴影10月

现病史：10月前患者因体检发现肺部阴影，无咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛，无咯血、气促等症状。于我院就诊，PET-CT提示：右下肺肺癌并右肺门、纵隔淋巴结、右侧胸膜多发转移，胸腔少量积液，气管镜检查送检肺组织病理及培养提示感染性肺炎，予抗感染治疗后胸腔积液减少，建议患者再行活检明确诊断，患者拒绝并自行出院，现为复查及进一步治疗返院就诊。

家族史：母亲肺癌病史

吸烟史：无

入院检查：

  • 2017-3-9 胸部平扫+增强：右肺下叶内基底段见一不规则团块影，较前稍增大，大小约5.2×3.4cm。考虑：右中下肺癌并右肺门淋巴结、右肺及右侧胸膜多发转移，病变较前进展，右侧少量胸腔积液较前稍增多。

图1. 2017-3-9 胸部平扫+增强

  • 2017-3-10 支气管镜下组织活检：

（右中叶内侧段）送检物镜下见肺组织纤维组织增生，局部肺泡上皮显著增生，异形性明显，排列呈腺样及乳头状结构，组织学改变为肺浸润性腺癌；免疫组化：TTF-1 (+), NapsinA (+), C-met (+), ROS1 (-), ALK (D5F3-), ALK (Neg-)；基因检测: BRAF V600E突变。

图2. 2017-3-10 支气管镜下组织活检-基因检测

临床诊断：右肺中下叶腺癌（cT3N1M1a，IVA期，伴右侧肺门、纵膈淋巴结、胸膜多发转移，BRAF V600E突变，PS 0分）

二、治疗经过

1. 第一阶段治疗：化疗联合抗血管生成治疗，维持23个月PFS后疾病进展

2017年3月到2019年3月，患者接受的治疗方案为卡铂450mg（前6程）+培美曲塞750mg+贝伐珠单抗400mg，共30余程。患者在期间复查几次胸部CT提示，最好的疗效达到SD（疾病稳定），第一阶段患者的无进展生存期（PFS）一共23个月。

图3. 2017-3-09、2017-5-17、 2017-7-03、 2017-8-22、 4次胸部CT对比图

2019年3月27日，患者复查胸部CT提示肿瘤体积增大，疾病进展，患者进行二次活检结果为右下肺腺癌; 免疫组化结果：TTF1（+）、ALK-P(D5F3)（-）、ROS1（+）、PDL-1(28-8)（-）;基因检测: BRAF V600E突变。第一阶段患者的PFS一共23个月，治疗因疾病进展而终止。

图4. 2019-3-27次胸部CT

2. 第二阶段治疗：使用“双靶”治疗，患者获益DOR为24个月、PFS为26个月

2019年3月到2021年6月期间，患者接受了“双靶”治疗，使用达拉非尼+曲美替尼，期间经过多次胸部CT跟踪评估疗效，可见肿瘤体积缩小，最佳疗效达到PR（部分缓解），患者获益24个月DOR和26个月PFS。

图5. 2019.03.27、2019.06.27、2019.10.10、2020.01.14，4次胸部CT对比图

2021年6月，患者复查胸部CT提示：右侧锁骨下区、右肺门、纵隔多发淋巴结转移较前明显增多增大。头颅MRI提示：双侧顶骨、额骨和枕骨右侧板障内多发结节样异常信号影，考虑转移瘤可能性大。送胸水再行基因检测结果同前，PD-L1: 1% (22C3)。患者第二阶段治疗因疾病进展终止。

图6. 2021年6月复查结果，左：头颅MRI，右：胸部CT

图7. 2021年6月基因检测

3. 第三阶段“双靶”耐药后治疗，再存活10个月

2021年6月到2022年4月期间，患者接受了贝伐珠单抗治疗2疗程+颅骨转移病灶姑息性三维适形放射治疗，及脱水、神经营养等对症支持治疗。后患者自行购买达拉非尼+曲美替尼+替莫唑胺治疗，直到2022年4月因肿瘤进展死亡。

专家点评

欧阳铭教授：

达拉非尼+曲美替尼治疗晚期BRAF V600突变的疗效卓越

这是一例典型的因体检发现的肺部肿物，尽管患者做到了及时就医，确诊肺癌，但是在医生建议进一步活检明确诊断时，患者或因对疾病认识不足，或因没有临床症状而无所畏惧，或因恐惧癌症而选择逃避，拒绝活检并自行出院，直到10个月以后才返院复诊。对于这一现象，国外也有研究[3-4] 认为,患者是疾病感知水平低而延迟就医，因为肺癌早期症状常无特异性，易让人忽视而不主动就医，当发展到晚期，出现咯血等特异性症状时，患者才会产生强烈的就诊意愿[5]。这例患者拖延了十个月，再次就诊时肿瘤体积已经增大，被诊断为IVA期右肺中下叶腺癌，伴淋巴结、胸膜多发转移，BRAF V600E突变。

当时根据2017年发布的《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》[6]，一线给予患者化疗联合抗血管生成治疗，治疗期间最好的疗效达到SD。到了2019年3月，维持23个月PFS后疾病进展。

患者二次基因检测结果为BRAF V600E突变阳性，周教授的诊疗思路紧跟国际前沿报道，准备从BRAF靶点切入，根据2019年《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》[7]和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布的《泛亚转移性非小细胞肺癌临床实践指南》[8]提示，对于BRAF V600E突变阳性的患者，一线治疗进展后，后续治疗给予达拉非尼+曲美替尼，患者用药后，最佳疗效达到PR，获益了24个月DOR和26个月PFS。2021年6月疾病再次进展，治疗终止。

疾病二次进展后，患者陆续接受抗血管生成治疗、颅骨转移灶姑息性放疗及其他对症治疗，后患者自行购药（达拉非尼+曲美替尼+替莫唑胺）治疗，10个月后因肿瘤进展死亡。患者在肿瘤二次进展后仍存活了10个月，从患者2017年3月接受治疗开始到2022年4月，OS达到了5年。

虽然这位患者早期拖延就医，但是还是非常幸运的享受到了科研进步带来的红利，生存时间达到了5年，一方面得益于诊疗医师具有先进的用药意识，另一方面是患者有能力购买到当年还没纳入医保的“双靶”新药：达拉非尼+曲美替尼”。这个“双靶”药物组合因其优秀的临床研究数据，这几年也陆续被各大指南（NCCN、ESMO、CSCO等）重磅推荐，同时“达拉非尼+曲美替尼”的肺癌适应症已于2022年3月在国内获批，不到一年就纳入了新版国家医保目录，使更多患者能从中获益，最新的2023年CSCO也是将其作为I级推荐（IV期BRAF V600突变NSCLC 的治疗）使用[9]。

病例点评专家简介

欧阳铭 教授

广州医科大学附属第一医院

  • 呼吸内科副主任医师，硕士

  • 1988年获呼吸内科硕士学位。呼吸五区学科带头人，广州医科大学附属第一医院广州呼吸疾病研究所肺癌学组首席专家。对肺癌,支气管哮喘、慢性支气管炎、呼吸道感染性疾病和有丰富的临床经验和深厚的理论造诣，尤其擅长于对肺癌和各种顽固性咳嗽的病因诊断和治疗，疗效显著。擅长于肺癌的个体化综合治疗。

  • 学术任职：中国肺癌联盟广州医科大学附一院分中心核心成员，广州市抗癌协会副主委。

病例提供专家简介

周承志 教授

广州医科大学附属第一医院

  • 主任医师，博士生导师

  • 广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心临床诊疗部部长

  • 广州呼吸健康研究院呼吸与危重症学科常务副主任，肿瘤内科中心一区主任

  • 在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”。提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”等肺癌全程管理理念。

  • 中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长

  • 中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员

  • 中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委

  • 中国肺癌早诊早治能力提升工程专家委员会副主席

  • CSCO青委、患教委员会及老年肿瘤防治专委会委员

  • 广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员

  • 广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员

  • 广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长

  • 广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委

  • 广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

  • 广东省临床医学会肺癌分会及真实世界研究分会副主委

  • 第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”第一届“广州实力中青年医生”

参考文献：

[1] 楚超. 中国每天超万人诊断为癌症[N]. 保健时报,2022-03-17(016).

[2] Yamaoka T，Kusumoto S，Ando K，et al. Receptor Tyrosine Kinase⁃Targeted Cancer Therapy［J］. Int J Mol Sci，2018，19 （11）：3491.

[3] Somayaji D，Mohedat H，Dean GE，et al. Patients' perceptions at diagnosis：lung cancer discovery and provider relationships［J］. Cancer Nurs，2022，45（5）：397-405.

[4] Lubuzo B，Ginindza T，Hlongwana K. Exploring barriers to lung cancer patient access，diagnosis，referral and treatment in Kwazulu-Natal，South Africa：the health providers' perspectives［J］. Transl Lung Cancer Res，2019，8（4）：380-391.

[5] Li JJ，Li JR，Wu JM，et al. Change in symptom clusters perioperatively in patients with lung cancer［J］.Eur J Oncol Nurs，2021，55：102046.

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 5.2017）

[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 3.2019）

[8] Wu YL, et al. Ann Oncol. 2019;30(2):171-210.

[9] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南［M］.北京:人民卫生出版社，2023: 1-187．

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