前言

2023年12月9日，一年一度的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国得克萨斯州圣安东尼奥圆满落幕。作为乳腺癌领域声誉卓著的权威盛会，本次大会重磅公布了多项前沿研究成果。其中新型TROP-2 ADC Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）Ⅲ期TROPION-Breast01（TB-01）研究公布了更新结果1，再次证实了Dato-DXd治疗HR+/HER2-晚期内分泌耐药乳腺癌患者的优越疗效、安全性以及全人群获益，为乳腺癌临床诊疗注入“新活力”。

值此之际，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院内科李俏教授对该研究更新进行解读，探讨Dato-DXd未来应用前景及其对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的重要影响。

领势而上——TB-01研究结果更新，疗效、安全性、生活质量取得全方位获益

研究背景

TB-01是一项全球、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究1，比较了Dato-DXd与研究者选择的化疗方案（ICC）在不可手术切除或转移性HR+/HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。此次TB-01研究在SABCS会议上继续报告了更多的疗效、安全性和生活质量结果。

研究方法

研究纳入年龄≥18、内分泌治疗失败或不耐受、且已接受1-2线系统化疗的不可手术或转移性HR+/HER2‒乳腺癌患者。截至2023年7月17日，共计732例患者入组，按1:1随机分配至Dato-DXd组（n=365）和ICC组（n=367），分别给予Dato-DXd（6mg/kg Q3W）或ICC（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）直至疾病进展或毒性不耐受。Dato-DXd组、ICC组中分别有93例患者、39例患者仍在接受治疗。Dato-DXd组CDK4/6抑制剂经治患者占82%，ICC组占78%。

图1 TB-01研究设计

研究评估

主要终点是经盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS、至首次后续治疗的时间（TFST）、安全性、患者报告结局（PRO）。

研究结果

疗效：Dato-DXd组经研究者评估的PFS显著优于ICC组（6.9个月 vs. 4.5个月；HR=0.63；95%CI，0.52-0.76；P＜0.0001），PFS获益与今年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的主要终点结果2一致。

  • 亚组分析显示，在转移后前线治疗线数（1线 vs. 2线）、前线CDK4/6抑制剂治疗持续时间（≤12个月 vs. >12个月）、转移前内分泌治疗时间（<6个月 vs. ≥6个月）、是否有脑转移等亚组中，Dato-DXd组PFS均显著优于ICC组；OS的数据目前尚不成熟。

图2 TB-01研究各亚组经BICR评估的PFS

在研究方案中断后，在Dato-DXd组和ICC组中，分别有53%（n=192）和67%（n=247）接受了后续治疗，其中两组分别有4%（n=15）和14%（n=52）的患者接受其他ADC治疗如德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）；45%（n=165）和51%（n=186）的患者接受化疗。与ICC组相比，Dato-DXd组患者中位TSFT时间明显更长（8.2个月 vs. 5.0个月；HR=0.53；95%CI，0.45-0.64）。

图3 TB-01研究TFST结果

安全性：Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）远低于ICC组（21% vs. 45%）。

图4 TB-01研究安全性结果

此外，PRO显示，Dato-DXd组体能状态(PF)、疼痛和总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）的恶化时间（TTD）均迟于ICC组。

图5 TB-01研究GHS/QoL、PF、疼痛的TDD

总体而言，TROPION-Breast01研究PFS达到主要终点，Dato-DXd组PFS显著优于ICC组，且在所有亚组中都具有统计学和临床意义。与此同时，Dato-DXd组的安全性和生活质量均优于ICC组。以上数据为Dato-DXd提供了有力支撑，使之成为了1-2线化疗经治后的不可手术或转移性HR+/HER2‒乳腺癌患者的潜在治疗选择。

向光而行——新型TROP-2 ADC破局HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药治疗

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，目前一线方案首选内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗，然而，大多数患者最终还是会发生耐药，导致疾病进展。对于一线治疗耐药的患者，后线可选的治疗手段有限，传统的化疗疗效相对有限且对患者生活质量影响较大。内分泌耐药后缺乏后线标准治疗选择是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者面临的巨大困境。

可喜的是，TROP-2 ADC的出现为解决上述难题提供了一个充满希望的新选择。既往研究显示，TROP-2在80%的乳腺癌中存在高表达3。广泛表达的特征使其成为ADC的理想靶点。目前，TROP2-ADC在乳腺癌领域的研究进行得如火如荼。

Dato-DXd是一款新型靶向TROP-2的ADC，由人源化抗TROP-2 IgG1单克隆抗体、有效荷载强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd以及稳定的四肽可裂解连接子组合而成，能与表达TROP-2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，发挥抗肿瘤作用4。

图6 Dato-DXd药物结构

Dato-DXd药物结构设计精巧，特点及优势如下：①有效载荷DXd抗肿瘤活性高。鉴于此，Dato-DXd结构上也将药物抗体比优化为更低的4：1，可以扩大药物治疗窗，平衡疗效和安全性5,6；②稳定的四肽可裂解连接子，能被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，可精准的将细胞毒药物递送至肿瘤细胞内，为有效载荷提供更好的药物动力学特征6；③可以发挥旁观者效应，可以实现对肿瘤周围或邻近细胞的杀伤作用。

专家点评

专家简介

李俏教授

  • 副主任医师，硕士生导师

  • 中国医学科学院肿瘤医院内科

  • 中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委

  • 中国初级卫生保健基金会乳腺专委会常委兼秘书长

  • 北京乳腺病防治学会健康管理专委会秘书长

  • 北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员

  • 北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委

  • 北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委

  • JCO中文版、CANCER中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》、《中国医学前沿杂志》编委。

HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药患者既往可选择的治疗方案有限，且患者对于一些治疗方案的耐受性和接受度还存在一些问题，临床上亟待新的治疗方案。此次TB-01研究公布的数据继续展现了TROP-2 ADC Dato-DXd可为HR+/HER2-晚期内分泌耐药乳腺癌患者带来疗效、安全性、生活质量的多维度获益。目前，对于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，二线治疗可优选T-DXd；针对HER2阴性的晚期乳腺癌患者，二线治疗还可选择TROP-2 ADC或化疗，其中Dato-DXd有望为此类患者提供新的疗效与安全性兼具的治疗方案，重塑治疗格局。

当然，在TROP-2 ADC赛道，今年亦有一些研究进展涌现，如SG公布了TROPiCS-02研究的亚洲人群Ⅲ期桥接研究——EVER-132-002研究结果，国产创新ADC SKB264也凭借Ⅱ期临床研究初步崭露头角。此外，还有众多临床前和临床在研的TROP-2 ADC药物正在进行积极的研究，取得了重要进展。

总而言之，TB-01是Dato-DXd在晚期内分泌耐药乳腺癌领域开展的首个研究，接下来，Dato-DXd还将继续在三阴性乳腺癌（TNBC）中进行其他探索研究，如TROPION-Pantumor02研究，TROPION-Breast02、03、05研究等。相信这些研究将为Dato-DXd的临床应用提供更多有力依据。我们也同样期待，以Dato-DXd为代表的新型药物不断涌现，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更多、更好的治疗选择，让临床医生可以充分发挥各种治疗手段，有序结合，适时转换，精准决策，让更多患者获益，再谱乳腺癌治疗的新篇章。

参考文献：

1. Aditya Bardia, et al. 2023 ESMO. LBA11.

2.Aditya Bardia, et al. 2023. SABCS GS02-01.

3.Ambrogi F, et al. PLoS One. 2014 May 13;9(5):e96993.

4.李博乐,冯红蕾,魏枫,等.肿瘤抗体药物偶联物的研发进展和挑战[J].中国肿瘤临床, 2022, 49(16):8.

5.Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2329-2340.

6.Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296.

编辑：Tina

审校：Kino

排版：Uni

执行：Squid

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