临床实践｜实践出真知，透过真实世界研究看创新降糖制剂|临床实践|利拉鲁|注射液|真实世界|糖尿病|胰岛素|降糖制剂|靶向化疗药物

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从循证医学证据全面客观评价T2DM创新降糖制剂。

随机对照试验（RCT）是评价药物短期有效性和安全性的“金标准”，在药物研发领域被广泛应用。但其研究设计存在入排标准严格、监控严密等局限，继而催生了真实世界证据（RWE）对其进行补充，RCT与RWE启承互补，联手完善循证医学证据链[1-4]。

走进2型糖尿病（T2DM）治疗领域，看循证医学证据如何支持T2DM治疗方案的规范化。

研究需求驱动，

RWE在糖尿病领域日益重要

RCT严格控制入组标准、排除标准和其他条件，结论较为确定，证据可靠性高，被广泛应用于药物临床试验领域[5]。但RCT的以下局限性也在应用中日渐凸显：

严苛的入排标准，可能会使试验人群对目标人群的代表性变差。

特定人群可能被排除在外。

有限的样本量和较短的随访时间会导致RCT对罕见不良事件的探测不足。

费用昂贵[5]。

这些局限性使得RCT的研究结论外推于实际临床应用时面临挑战。此外，对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，常规RCT或难以实施，或需高昂的时间成本，或可能引发伦理问题[5]。

RWE是指通过对真实世界数据的分析获得的关于医疗产品的使用情况和潜在获益或风险的临床证据[5]。RWE具有较为宽泛的入排标准，可纳入更多不同的患者群体；根据真实环境数据或统计学推算样本量，样本量可大可小；研究更加贴近临床，反映真实临床场景；研究目的多样等特点，因此RWE被认为更加符合临床实际[5]。

近20年间，全球真实世界研究数量越来越多，呈井喷式增长[6-7]，并贯穿于药品研发、审评和监管，旨在为医疗实践与决策提供更多指引[8]。截至2022年7月，以”Real world”为关键词在Clinical Trials网站中搜索已登记的研究，数量高达1340项，其中与糖尿病相关的真实世界研究达220项。

可见RWE在糖尿病领域的研究应用越来越多，这是因为在糖尿病研究领域中，RWE来源广泛[5]，研究者们可利用RWE实现多种研究目的，包括探索糖尿病病因学和人口学[9-11]、探讨降糖药的疗效和安全性[9]、发现降糖药使用模式的变化[9,12]以及揭示糖尿病管理中的临床惰性[13]等。此外，由于糖尿病疾病进展中有许多复杂治疗方案的组合，RCT不足以回答所有相关治疗问题，因此真实世界研究在糖尿病领域中发挥着日益重要的角色，用以补充RCT、基础科学和其他科学发现[14]。

研究需求驱动，

RWE在糖尿病领域日益重要

国际糖尿病联盟（IDF） 2021年报告显示，目前中国糖尿病患病人数已达1.41亿，居全球之首[15]。其中，T2DM占全部糖尿病的90%以上[16]。随着T2DM治疗药物的丰富和国内外指南的更新，T2DM治疗理念和方案不断优化，为治疗达标率的提升和患者预后的改善带来更多希望，其中降糖药物的早期联合治疗是新版国内外指南一致强调的重要策略[17-19]。

全球首个基础胰岛素胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）注射液——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的问世，“增效减副、作用双受体”将联合治疗理念付诸实践。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液中含有基础胰岛素类似物（德谷胰岛素）与GLP-1RA （利拉鲁肽）两种药物，德谷胰岛素可作用于肝脏、脂肪组织、骨骼肌等，有效控制空腹血糖（FPG） [21] ；利拉鲁肽作用于胰腺、大脑、胃肠道、肝脏、骨骼肌等组织器官，降低FPG和餐后血糖（PPG） [22] 。

已有多项RCT证据显示，德谷胰岛素利拉鲁肽可以增强降糖效果，提高糖化血红蛋白（HbA1c）达标率，减少胰岛素治疗带来的低血糖和体重增加风险，并简化了治疗方案[23-32]。

DUAL系列研究是德谷胰岛素利拉鲁肽注射液全球III期临床研究，分别在既往使用口服降糖药（OAD）、既往使用GLP-1RA和既往使用基础胰岛素等不同类型的T2DM患者人群中，验证德谷胰岛素利拉鲁肽注射的疗效与安全性[23-32]。

DUAL系列研究证实，无论是既往OAD治疗、既往GLP-1RA治疗以及既往基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，联合或转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗均表现出一致的临床有效性和安全性。研究结果显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗能够有效降低HbA1c 1.3%-2.0%，HbA1c＜7%的达标率高达89.9%，FPG和PPG明显改善，低血糖风险降低，不增加体重增加风险，还可减少胰岛素剂量，为患者带来多重获益[23-32]。

实践出真知，RWE再添证据

作为循证医学证据体系的重要组成部分，RWE对于全面、客观评价药物在真实世界临床实践中的有效性和安全性不可或缺。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液已在全球多个国家和地区开展了真实世界研究，继DUAL系列研究之后，在实践中进一步验证了其有效性和安全性。

EXTRA研究是欧洲一项关于真实世界应用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗T2DM的大型、多中心、多国参与的观察性研究。该研究纳入611例既往应用不同降糖方案的患者，在转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液之前，纳入患者分别采用每日多次胰岛素注射（MDI）联合OAD、GLP-1RA联合OAD、胰岛素联合OAD或GLP-1RA治疗。

结果显示，无论转换前采用何种降糖治疗方案，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗均能有效降低HbA1c，整体人群平均HbA1c降低0.9% （P＜0.0001，图1）；无论既往降糖治疗方案，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗均能帮助更多患者实现HbA1c达标（P＜0.0001，图2）。安全性方面，低血糖事件发生率较基线时降低了82% [相对危险度（RR）=0.18，P＜0.0001] 。除此之外，基线时接受胰岛素及GLP-1RA治疗的患者，在治疗6个月后，每日胰岛素总剂量减少9.2IU，GLP-1RA剂量由1.3DDD，减少至1.0DDD （P＜0.0001） [33]。

*p<0.0001

图1 转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射方案治疗6个月后，HbA1c水平显著下降

图2 无论既往降糖治疗方案，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗6个月后帮助更多患者HA1c达标

结语

RCT、权威指南、RWE三管产下，共同完善循证医学证据，使得基础胰岛素与GLP-1RA合二为一的创新药物获得了越来越多的指南推荐和应用经验，其有效性和安全性得到有力验证。

参考文献

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[4]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20 200107151901190.html.

[5]《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》2019年.

[6]real world study - Search Results - PubMed (nih.gov)

[7]Search of: real world - List Results - ClinicalTrials.gov

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