在近12个月前，斯坦福大学的医生和科学家Matthew Porteus博士面临了实施镰刀细胞病（SCD）基因编辑疗法的希望几乎破灭的局面。2023年1月5日，他共同创办的公司Graphite Bio报告了一例不良事件——在其首位接受SCD治疗的患者中，出现了持续的低血细胞计数（全血细胞减少症），需要持续输血和生长因子支持。
尽管这一事件未满足停止研究的要求，但公司自愿暂停了nula-cel（nulabeglogene autogedtemcel）试验。Graphite随后宣布放弃SCD疗法，裁减了大部分员工，并于2023年11月15日宣布与LENZ Therapeutics进行了逆向合并，LENZ Therapeutics是一家专注于眼科疾病治疗的生物技术公司。
然而，Porteus拒绝放弃他的患者——一位23岁的非洲裔美国女性——以及nula-cel的希望。在FDA历史性批准Vertex Pharmaceuticals的Casgevy，这是第一种基于CRISPR的细胞疗法之后，Porteus回归了，成立了一家名为Kamau Therapeutics的新公司——Kamau在肯尼亚母语Kikuyu语中意为“安静的战士”。
此外，该公司在美国血液学年会上发布了对首位患者的随访数据，支持自体CRISPR编辑的造血干细胞疗法的安全和有效结果。在San Diego举行的美国血液学年会上，Kamau团队透露了之前保密的一些关键信息。
首先，我们对推翻Graphite计划的“重大不良事件”有了更清晰的认识。来自Porteus及其同事的ASH摘要指出，患者经历了低细胞骨髓和血小板无法恢复，需要进行血小板和红细胞输血。他们还开始给患者使用eltrombopag，这是一种用于治疗血小板减少症和再生障碍性贫血的骨髓刺激剂。而这可能是关键。
由于eltrombopag的使用不在试验方案中，其使用引发了“重大不良事件”的报告，但试验从未被FDA暂停。这种策略帮助患者重返康复之路，最后一次血小板和红细胞输血分别在试验进行的第140天和第263天完成。随着血小板计数和血红蛋白水平的上升，eltrombopag在治疗后11个月停止使用。
其次，海报指出，“与所有其他基因编辑/基因疗法相比，患者呈现出独特的血红蛋白（Hb）谱，其中胎儿血红蛋白（HbF）水平超过78%，镰状血红蛋白水平低于5%，无需输血。这个结果令人困惑，因为KMAU-001（以前是nula-cel）修复了β-珠蛋白基因中的SCD点突变，以恢复成年血红蛋白（HbA）的表达。在ASH的展板上，Kamau团队表示，“高[HbF]是预期外但可能有效的作用机制，正在进一步研究。”
HbF的增加是Casgevy方法的预期结果，该方法使用CRISPR-Cas9靶向BCL11A，这是HbF表达的关键转录抑制因子。
这些新的临床数据的发布 coincides 于Porteus的新公司的出现，该公司于上周与Casgevy的批准同日引起了公众的关注。在与Lenz签署协议后，Graphite Bio将其基因编辑流水线，包括nula-cel，出售给了Kamau。根据协议的条款，Kamau获得了收购所有基因组编辑资产的选择权，包括一种将精密DNA修复与同源定向修复（HDR）和CRISPR-Cas9集成的平台技术。
ASH的展板指出，该团队专注于细胞疗法制造改进，主要是为了减少在新血液和免疫细胞的需求超过它们的平稳生产（应激造血）时引发的应激。这些改进包括添加HDR增强剂、优化培养条件以及缩短制造时间，据称可以提高细胞产量和细胞质量，并将用于未来患者的KMAU-001的制造。长期的随访方案已经提交给FDA。
总体而言，Porteus及其团队似乎像被困在一个洞穴里的矿工小组，透过一个小小的光洞勇敢地面对着困境，并没有放弃。
为了摆脱困境，Porteus带着一些前Graphite Bio成员一起，尤其是科学顾问委员会成员、斯坦福大学教授Maria Grazia Roncarolo博士，作为共同创始人。Roncarolo领导了第一个基于干细胞的腺苷脱氨酶缺乏症-重度联合免疫缺陷患者的基因疗法试验，这导致了欧洲委员会的批准。该疗法已被授权给GlaxoSmithKline，并以Strimvelis的名义在市场上销售，成为欧洲第一种商业批准的体外基因疗法。除了Roncarolo外，Graphite的CSO Jane Gorgan博士和CTO Jerry Cacia将担任Kamau的战略顾问。
Kamau团队表示，他们正在实施细胞制造的改进，以缩短输血的时间，并提高移植细胞的基因纠正水平。他们正准备着重新开始，计划用改进的nula-cel产品治疗下一批患者。
然而，KMAU-001和Porteus仍然处于起跑线上，正如上周的事件所示，他们在SCD基因疗法领域落后于领先者数年。对于第一位患者仍然存在重要问题。尽管她的生活质量有所提高，自接受治疗以来没有再次经历疼痛危机（在参加研究之前，她每年报告约五次血管阻塞性事件），但她“尚未达到稳定状态”。
尽管如此，Porteus已经再次行动，希望SCD患者将受益于Kamau对坚持CRISPR基因药物领域中另一种治疗方法的承诺。
编辑：王洪
排版：李丽
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