2023年，医药魔方Med公众号和DeepMed数据库与您一起见证了肿瘤新药研发中的重要事件。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍12月13日，12月15日，DeepMed数据库团队选取了两个领域内广泛关注的话题：「ADC治疗进展」和「非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期研究进展」，为您梳理并深入解读「年度大事儿」。

12月15日进行了「ADC药物临床研究年度进展」直播，这里对精华内容进行了整理，点击下方小程序可下载直播PPT。

前言：过去十年里，无论是血液瘤还是实体瘤，ADC已经出现了实质性的多样化发展，以更快的速度进入全球市场，探索更多适应症的同时，也进行了联合方案、辅助或新辅助的探索。总体来说，有超过140种药物正在进行临床试验，11种处于后期研究阶段。然而，ADC相关毒性，以及治疗后耐药性也是面临的重要问题，提示需要付出更多努力来优化这类药物的研发和临床应用。

讲者：史佳伟（医药魔方医学数据团队 数据分析师）

ADC的发生、发展主要可以分为三个阶段：2000年以前早期探索阶段，2000~2020年为缓慢发展阶段，2020年后呈爆发式增长阶段。ADC企业的成立和资本市场的热情均在增加。截至2023年12月，全球范围内共有15款ADC药物上市。

一、维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）

· ADC + PD-1

维恩妥尤单抗（EV）是一款nectin-4 ADC。2023年4月3日，FDA加速批准（AA）帕博利珠单抗 + 维恩妥尤单抗一线治疗不适合接受含顺铂化疗的局晚期或转移性尿路上皮癌。这是首款获批用于该适应症的PD-1 + ADC联合疗法。主要基于Ib/II期EV-103研究中剂量递增队列、队列A、队列K的结果。

EV-103是一项开放、多队列I/II期临床研究。在剂量递增队列、队列A和队列K（n=121）合并疗效分析中，帕博利珠单抗 + 维恩妥尤单抗的客观缓解率（ORR）为68%，完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率分别为12%和55%。剂量递增队列 + 队列A的中位缓解持续时间（DOR）为22.1个月，队列K的中位DOR未达到。

队列K于2023年6月在JCO上更新了数据，联合治疗组的确认客观缓解率（cORR）为64.5%，中位DOR尚未达到；EV单药组cORR为45.2%，中位DOR为13.2个月。次要终点OS方面，联合治疗组12个月OS率为80.7%，EV单药组为70.7%。

2023年ESMO会议上，公布了维恩妥尤单抗 + 帕博利珠单抗的确证性试验（EV-302）结果。这是一项开放标签、随机对照III期研究，针对既往未经治疗的局晚期或转移性尿路上皮癌患者，评估维恩妥尤单抗 + 帕博利珠单抗与化疗之间的有效性与安全性。主要终点是OS和PFS。结果显示，相比化疗组，维恩妥尤单抗 + 帕博利珠单抗组的PFS（12.5个月 vs. 6.3个月，HR=0.45，P<0.00001）和OS（31.5个月 vs. 16.1个月，HR=0.47，P<0.00001）均显著改善。

· ADC + ADC

除了和PD-1抑制剂联合，EV联合另一款ADC戈沙妥珠单抗（SG）的I期初步结果（NCT04724018）也在今年ESMO会议上公布，并发表在Ann Oncol上。两者针对不同的靶点、包含不同的载荷，在晚期尿路上皮癌患者中探索II期试验最佳剂量、有效性和安全性。

研究共纳入24名患者，1名未开始接受治疗，故排除在分析之外。11名患者既往接受过≥3线治疗，78%（18/23）患者出现≥3级AE，有1例5级AE （可能与EV有关的肺炎） 。推荐的II期试验用药剂量为SG 8 mg/kg以及EV 1.25 mg/kg（有粒细胞集落刺激因子支持），联合治疗的最大耐受剂量（MTD）为SG 10 mg/kg以及EV 1.25 mg/kg。ORR为70%（16/23），3例CR，3例PD。中位随访时间14个月，9/23例患者仍旧缓解，6例缓解时间超过12个月。

二、9MW2821

目前，维恩妥尤单抗是全球范围内唯一获批上市的nectin-4 ADC。国内同类ADC中唯一公布数据结果的是9MW2821（NCT05216965，迈威生物）。2023年ESMO会议上，在1.25 mg/kg剂量组的18例尿路上皮癌可评估受试者中，ORR和DCR分别为55.6%和94.4%。根据迈威生物新闻稿公布的最新数据，目前入组人数已超过250例，截至2023年12月5日，II期临床1.25 mg/kg剂量组下，单药治疗晚期尿路上皮癌可评估受试者中，ORR和DCR分别为62.2%和91.9%，中位PFS为6.7个月，中位OS尚未达到，即将启动III期临床研究。

三、其他在研nectin-4 ADC

通过医药魔方NextPharma数据库，目前全球范围内已经进入临床试验阶段的nectin-4 ADC还有7个，期待有更多临床研究数据的公布。‍‍‍‍

四、Tisotumab vedotin

2023年9月4日，Seagen和Genmab联合宣布，全球III期试验innovaTV 301达到其主要研究终点OS，这是对innovaTV 204研究的补充。此前，美国FDA基于innovaTV 204阳性结果加速批准（AA）tisotumab vedotin的上市申请（注：2021年9月20日）。innovaTV 301结果会作为AA后的关键确证性研究。tisotumab vedotin是首个获批用于宫颈癌的ADC药物。2023年ESMO会议上，公布了innovaTV 301的具体数据。

Tisotumab vedotin是一个靶向组织因子（tissue factor，TF）的研究型ADC。innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057是一项随机化、开放标签III期研究，纳入502名r/mCC患者，既往接受过化疗±贝伐珠单抗和PD-（L）1抑制剂。按照1:1随机分为两组：tisotumab vedotin组和研究者选择化疗组。中位随访时间10.8个月。研究达到了主要终点，tisotumab vedotin组和研究者选择化疗组的中位OS分别为11.5个月和9.5个月，P=0.0038，HR=0.70。研究者评估PFS方面，tisotumab vedotin组和研究者选择化疗组分别为4.2个月和2.9个月，P＜0.0001，HR=0.67。

五、维泊妥珠单抗

维泊妥珠单抗是一款靶向CD79b ADC。DLBCL作为最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，尽管R-CHOP方案一线标准治疗疗效显著，仍有约40%的患者复发或原发难治。遗憾的是，过去二十年来，研究者发起若干研究，试图通过强化治疗、巩固治疗、维持治疗、优化抗CD20抗体、联合新型靶向药物等手段提高DLBCL一线治疗效果，但绝大多研究并未展示显著获益。

2019年6月10日，FDA基于GO29365研究加速批准（AA）其联合苯达莫司汀+利妥昔单抗（pola-BR）用于既往接受≥2种治疗方案的复发或难治性（R/R）DLBCL NOS（非特指型）。但同时要求申办方在上市后完成两项验证性研究，其中之一为POLARIX。

POLARIX研究，是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入既往未经治疗的DLBCL患者，按照1:1随机分为维泊妥珠单抗联合R-CHP组（Pola-R-CHP）或R-CHOP组。主要终点为PFS，次要终点包括OS和安全性。

2021年ASH大会期间，POLARIX研究公布结果显示，中位随访28.2个月，Pola-R-CHP组患者的2年PFS相比R-CHOP组显著提高：76.7% vs 70.2%（HR=0.73，95%CI 0.57-0.95，p=0.02），但两组OS及CR率未见显著差异。

2023年3月，维泊妥珠单抗接受ODAC的灵魂拷问。ODAC会议上，进一步长期随访（中位随访时间39.7个月）结果显示，Pola-R-CHP组显示出持久的PFS获益（HR=0.76），OS（HR=0.94，P=0.73） 目前仍未成熟。

ODAC主要讨论点有四个：1、Pola-R-CHP相比R-CHOP显示出“适度”（modest）的PFS获益；2、未显示pola-R-CHP的OS获益；3、其他疗效终点的分析尽管支持，但存在限制；4、研究人群的异质性对结果的解释存在潜在影响。

最后ODAC专家组以11∶2的比例，支持基于POLARIX研究的数据结果。同意PFS是一个明确的且被美国及全球血液学专家认可的终点指标，但PFS并不能充分说明“live longer，live better”的结果，还需要OS及QoL的数据支持。但是，基于目前OS的生存曲线，专家组担心更长时间的随访并不一定能显示出OS的差异，尤其既往研究表明达到2年PFS患者的生存曲线与预估水平基本一致，更长期时间的随访可能让那些期望降低2年内疾病进展的风险的患者无法用药，也可能错过维泊妥珠单抗治疗的真正价值所在。同时也对病理检测方式、人群异质性接受的治疗方案等问题表示担忧。

六、泰朗妥昔单抗（loncastuximab tesirine）

前面已经说到，维泊妥珠单抗是20年来第一个挑战R-CHOP算是成功的药。2023年7月11日，ADC Therapeutics自愿暂停了CD19 ADC泰朗妥昔单抗联合利妥昔单抗用于治疗既往未经治疗的、身体健康状况不佳或虚弱DLBCL的II期LOTIS-9研究的患者入组，原因是该研究出现了12例严重安全事件。LOTIS-9研究是泰朗妥昔单抗针对DLBCL患者的首个一线治疗研究。

申办方对LOTIS-9研究40名患者的汇总数据进行了审查，发现该研究可能出现过多的呼吸相关事件。该公司在咨询了数据监测委员会（DMC）后主动暂停了临床试验。这些与呼吸相关的TEAE（治疗期间出现的不良事件）包括7例5级致命事件和5例3级或4级事件。这些事件的具体原因、是否和研究药物有关仍在进一步调查中。其联合利妥昔单抗二线治疗不符合移植条件（NTE）DLBCL的LOTIS-5研究正在进行中。

七、belantamab mafodotin

2023年11月27日，GSK公布了DREAMM-7取得积极结果。DREAMM-7是一项多中心、开放标签、随机III期试验，评估belantamab mafodotin（BCMA ADC）联合硼替佐米+地塞米松（BorDex）与达雷妥尤单抗联合BorDex的有效性与安全性，纳入二线及以上治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者，该试验达到了PFS主要终点。

早在2022年11月，评估belantamab mafodotin单药与泊马度胺+低剂量地塞米松在复发/难治性MM疗效的DREAMM-3试验结果未达到试验终点。单药探索的失败，或不能全盘否定该药可能发挥的作用。除DREAMM-7外，belantamab mafodotin还在开展联合泊马度胺+地塞米松与硼替佐米+泊马度胺+地塞米松治疗复发/难治性MM的DREAMM-8研究。

八、其他在研BCMA ADC

BCMA-ADC研发似乎并不顺利。截止2023年12月，通过医药魔方NextPharma数据库，有5款BCMA-ADC进入临床试验阶段。2021年4月，AZ宣布停止MEDI2228在多发性骨髓瘤中的开发，安进也停止开发AMG 224，主要原因是安全性。

HDP-101，是华东医药从Heidelberg Pharma高价引进的一款BCMA ADC，2023年ASH会议上公布了安全性初步数据，结果显示毒性可耐受，无剂量限值性毒性发生。

九、BL-B01D1

BL-B01D1是全球首个EGFR/HER3双靶点ADC药物，抗体为HER3/EGFR双抗SI-B001，载荷为喜树碱衍生物ED04，DAR为8。2023年ASCO会议上，公布了BL-B01D1-101 I期研究的初步数据。在既往接受过多线治疗的转移性/局部晚期实体瘤中表现出有前景的疗效。其中，针对EGFR突变NSCLC患者（n=34），ORR为61.8%，DCR为91.2%。

2023年ESMO会议上，更新了NSCLC患者数据，EGFR突变型患者的mPFS为6.9个月，ORR为63.2%，DCR为89.5%；EGFR野生型患者，mPFS为5.2个月，ORR为44.0%，DCR为94.0%。

前不久召开的2023年SABCS会议上，公布了乳腺癌人群数据，对TNBC、HR阳性HER2阴性、以及HER2阳性的既往接受过治疗的乳腺癌患者，ORR分别为31.4%、44.7%和39.1%，DCR分别为91.4%、94.7%和87.0%。

12月11日，百利天恒药业子公司SystImmune和百时美施贵宝（BMS）宣布就SystImmune的BL-B01D1达成独家许可与合作协议。BMS将向SystImmune支付8亿美元的预付款和高达5亿美元的或有近期付款。SystImmune有资格在实现某些开发、监管和销售业绩里程碑后获得最高达71亿美元的额外付款，潜在总价值最高达84亿美元。‍

除上述盘点的ADCs以外，其他有前景的ADC药物靶点包括：ROR1、CEACAM5、MET、NaPi2b等。载荷的设计已经不局限于化疗药物。例如，放射性核素结合型ADC的早期临床试验正在进行中。此外，还在探索免疫刺激分子结合型ADC，以诱导靶向抗肿瘤免疫反应和/或与免疫检查点抑制剂的协同作用；另有结合双重不同化疗药物载荷的ADC也在进行早期试验。与其他抗肿瘤药物的联合应用可能会潜在的提高ADC活性。同时，也对新型ADCs提出了几个挑战，包括：预测ADC活性的最佳生物标志物，药物的毒性管理等。

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