前言

随着精准治疗的不断发展，靶向治疗的到来显著提高了非小细胞肺癌(NSCLC)的整体生存期。尤其是针对表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变NSCLC，当前EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已更新迭代至三代。三代EGFR-TKI奥希替尼已实现EGFR敏感突变NSCLC从晚期到早期显著生存获益全覆盖，其在晚期EGFR罕见突变NSCLC中也表现出较好疗效。接下来如何进一步覆盖EGFRm+ NSCLC人群实现精准治疗，为更多患者带来生存获益，医脉通特邀新疆医科大学第一附院张力为教授就相关话题展开深入解读。

卓尔不群：EGFRm+ NSCLC当前精准治疗格局下奥希替尼实现多点开花

我国是肺癌大国，2022年在我国所有恶性肿瘤新发病例和恶性肿瘤死亡人数中，肺癌均高居榜首，分别占比18.06%和23.9%[1]。其中NSCLC约占80%~85%[2]，是肺癌的主要病理类型。与欧美人群不同，亚洲人群NSCLC的基因突变图谱以EGFR突变为主，占比高达51.4%[3]。研究显示，93%的EGFR突变发生在18-21外显子，其中超80%的EGFR突变为常见(敏感)突变EGFR 19外显子缺失(ex19del)和21外显子L858R点突变[4]，其余EGFR突变为罕见突变。而罕见突变中又以EGFR外显子20插入突变(ex20ins)最为常见，其在EGFR突变中占比~5.8%[4]。除ex20ins外的主要罕见突变有G719X(Exon 18)、S768I(Exon 20)和L861Q(Exon 21)，在EGFR突变中依次占比为3.1%、1.1%和0.9%[4]。虽然EGFR罕见突变发病概率较低，但基于我国庞大的肺癌患者基数，EGFR罕见突变人群不容忽视。

目前，在EGFR敏感突变(Ex19del/L858R)NSCLC治疗领域，已实现EGFR-TKI从晚期至早期的全面覆盖管理。晚期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗当前已呈三代同堂的盛况，而奥希替尼则是美国国家综合癌症网络(NCCN)指南(2023 V5版)唯一推荐的晚期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的优选方案[5]。在早期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗中，奥希替尼同样不负众望，手握长达五年以上的超长中位无病生存期(mDFS 65.8个月)和高达88%的5年总生存率(OS) [6,7]，几乎以碾压之势，成为早期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助靶向治疗当之无愧的“金标准”。

与EGFR敏感突变不同，由于EGFR罕见突变NSCLC临床样本量相对较少且对EGFR-TKIs敏感性有广泛异质性，导致罕见靶点的靶向药物研发突破较为困难。当前多数EGFR罕见突变NSCLC的治疗方案尚处于积极探索中，且大多局限于晚期治疗。对于EGFR ex20ins突变NSCLC，目前晚期一线尚无标准靶向治疗方案，在二线治疗中，舒沃替尼和Amivantamab已分别经NMPA和FDA获批上市，为患者带来了全新选择。而在EGFR S768I、L861Q、G719X罕见突变NSCLC一线治疗中，NCCN指南(2023 V5版)则推荐阿法替尼或奥希替尼作为一线治疗优选[5]。

纵观EGFRm+ NSCLC当下精准治疗格局，奥希替尼已实现从EGFR敏感突变NSCLC晚期突破至早期的成功进阶，完成了从EGFR敏感突变到罕见突变晚期治疗的多点布局。

无出其右：奥希替尼治疗前移的成功为辅助靶向治疗领域带来巨大信心

奥希替尼是目前*晚期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗中唯一具有确证性OS获益的EGFR-TKI，基于奥希替尼在晚期EGFR敏感突变NSCLC治疗中的卓越疗效，研究者探索了其在早期EGFR敏感突变NSCLC患者中的应用潜力。

ADAURA研究是首个探讨三代EGFR-TKI辅助治疗可切除IB~IIIA期(AJCC第7版TNM分期)EGFR敏感突变NSCLC的III期研究。研究达到主要终点，对于II-IIIA期患者，奥希替尼组mDFS长达65.8个月，显著优于安慰剂组的21.9个月(HR = 0.23, 95% CI 0.18 ~ 0.30)，疾病进展或死亡风险降低77%，其4年DFS率高达70%，较安慰剂组提高一倍之多(图1)。在IB-IIIA期总人群中，奥希替尼组mDFS长达65.8个月，显著优于安慰剂组的28.1个月(HR = 0.27, 95% CI 0.21 - 0.34)，疾病进展或死亡风险降低73%，其4年DFS率高达73%，较安慰剂组提高近一倍(图2)。此外，奥希替尼辅助治疗在所有亚组中均具有一致性DFS获益，且不受既往接受辅助化疗情况的影响[6]。

图1. II-IIIA期人群的DFS分析(主要终点)

图2. IB-IIIA期总人群的DFS分析

今年，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会与《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步发表了 ADAURA 研究的OS结果，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为85%和73%(HR = 0.49，95.03% CI 0.33-0.73，P＜0.001)，(图3)。在IB-IIIA期全人群中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为88%和78%(HR = 0.49，95.03% CI 0.34-0.70，P＜0.001)，(图4)。奥希替尼辅助治疗使II-IIIA期和IB-IIIA期患者死亡风险均显著下降51%。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组中具有一致性OS获益，无论患者是否接受辅助化疗或疾病分期，均不影响奥希替尼辅助治疗的OS获益。在安全性方面，奥希替尼的安全性分析与既往报道一致，未出现新的安全信号[7]。

图3. II-IIIA期人群的OS分析

图4. IB-IIIA期总人群的OS分析

不同于既往一代EGFR-TKI辅助治疗探索所存在的降低复发风险有限、生存获益待改善、缺乏IB期证据等诸多问题[8-11]。奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC突破了一代EGFR-TKI复发、疗效、分期的局限，可以有效延长术后患者中位无病生存期(DFS)至65.8个月，5年总生存(OS)率提高至88%，并极大地降低了局部复发风险、远处转移风险尤其是CNS复发风险，以及明确了IB期患者从辅助靶向治疗中的获益[6,7]。

奥希替尼不仅在辅助靶向治疗领域完成了疗效突破，其在可及性方面，更是实现了一线、二线及辅助治疗适应证医保全覆盖。在2023年12月13日，奥希替尼术后辅助治疗适应证已成功准入医保目录，适用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19 缺失或外显子21(L858R)置换突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗(图5)。

图5. 奥希替尼辅助治疗适应证纳入国家医保目录

此次奥希替尼术后辅助治疗适应证纳入医保，将极大地减轻患者经济负担，并将使奥希替尼辅助治疗的卓越疗效实实在在的覆盖到更多早期EGFR敏感突变的NSCLC患者。奥希替尼辅助治疗EGFR敏感突变NSCLC从开展临床试验到医保落地成功，为辅助靶向治疗的后续探索带来了丰富的经验、启示以及巨大的信心。

日新月著：奥希替尼辅助治疗EGFR罕见突变NSCLC，下一个里程碑？

基于ADAURA研究在早期EGFR敏感突变NSCLC中的成功突破，早期EGFR罕见突变NSCLC辅助治疗能否实现完美复刻以进一步扩大受益人群，为更多患者带来生存获益？

多项研究显示，奥希替尼可有效治疗EGFR罕见突变NSCLC。前瞻性II期韩国研究(KCSG-LU 15-09)提示，奥希替尼一线治疗EGFR罕见突变(Ex19del/L858R/ex20ins/T790M除外)NSCLC在长期随访后，依然存在令人振奋的抗肿瘤活性，mOS达27.0个月[12]。II期单臂UNICORN研究提示，奥希替尼一线治疗晚期EGFR罕见突变(主要为G719X、S768I、L861Q)NSCLC mPFS为9.4个月，中位缓解持续时间(DoR)则长达22.7个月，意味着在奥希替尼治疗后实现缓解的患者，治疗获益往往能够长期维持[13]。此外，一项在2023 ESMO ASIA报告的真实世界研究显示，奥希替尼一线治疗EGFR罕见突变(G719X, L861Q, S768I, 20ins, de novo T790M)NSCLC ORR为64.9%，DCR为93.5%，mPFS为7.3个月，为奥希替尼一线治疗EGFR罕见突变NSCLC再添新证[14]。

基于奥希替尼在晚期EGFR罕见突变NSCLC一线治疗中的优秀表现，其在早期EGFR罕见突变NSCLC治疗中的应用同样备受期待。一项开放标签、多中心、单臂试验ADMIN研究正在进行中，该研究旨在评估奥希替尼辅助治疗(由研究者评估奥希替尼治疗前是否接受辅助化疗)用于完全切除的IB-IIIB期(AJCC V8)EGFR罕见突变(G719X、L861Q、S768I、de novo T790M)NSCLC患者的疗效及安全性(图6)。

图6. ADMIN研究设计

基于ADAURA研究的经验，ADMIN研究允许既往接受过辅助化疗的患者入组，且患者分期设定为IB-IIIB期(ADMIN研究采用的第8版分期与ADAURA研究采用的第7版分期纳入人群相似)，并沿用了3年辅助治疗时长。ADMIN研究设计对ADAURA研究设计几乎进行了完美复刻，期待ADMIN研究的实验结果也可以取得一个理想的结果。

ADMIN研究有望填补EGFR罕见突变NSCLC患者辅助靶向治疗领域的空白，或可为更多患者带来精准治疗选择，延长患者生存。期待ADMIN研究在不久的将来可以和ADAURA研究胜利会师，实现早期EGFRm+ NSCLC术后辅助靶向治疗全覆盖。

小 结

在EGFRm+ NSCLC精准靶向治疗时代，EGFR敏感突变NSCLC从晚期到早期的管理准则已逐步实现精益求精的治疗理念，但EGFR罕见突变相较于EGFR敏感突变NSCLC的发展仍较为“落后”。奥希替尼作为当前EGFR-TKI的“领头羊”，基于其在EGFR敏感突变NSCLC晚期和早期的卓越疗效以及在晚期EGFR罕见突变NSCLC治疗中的有效探索，其在早期EGFR罕见突变NSCLC领域未来或有望满足患者的术后辅助治疗需求。相信在不久的将来，EGFRm+ NSCLC或许真正可以实现领域内从敏感突变到罕见突变，从晚期到早期的精准治疗全覆盖。

专家简介

张力为教授

  • 主任医师 医学博士 硕士/博士研究生导师

  • 新疆医科大学第一附院胸外科主任

  • 新疆医科大学一附院器官移植中心副主任

  • 新疆医学会胸心血管外科专业委员会主任委员

  • 新疆抗癌协会副理事长

  • 新疆食管癌研究所所长

  • 中华医学会胸心血管外科专业委员会第八，九青年委员

  • 中华医学会胸心血管外科专业委员会胸外科腔镜学组委员

  • 中华医学会器官移植分会基础学组委员

  • 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

  • 中国医师协会胸外科专业委员会委员

  • 中国医师协会胸外创伤专业委员会委员

  • 中国医师协会中西医结合分会胸外科委员

  • 中国医疗保健国际交流促进会胸外科专家委员

  • 中国医师协会外科学分会包虫病专业委员会委员

  • 中国研究型医院加速康复外科胸外科专家组委员

  • 中国医药教育协会胸外科专业委员会常务委员

  • 中华全科医师学会全国贲门癌专业委员会常务委员

  • 吴阶平医学基金会交感神经外科专业委员会常务委员

  • 新疆抗癌协会食管癌专业委员会主任委员

  • 新疆抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

  • 新疆临床免疫学会理事

  • 新疆医学会外科专业委员会常务委员

  • 新疆胸心血管外科专业委员会常务委员

  • 新疆医学会结核病专业委员会外科学组副组长

参考文献：

1.中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(27): 2037-2074.

2.中华人民共和国国家卫生健康委员会, 赫捷, 吴一龙, 等. 原发性肺癌诊疗指南(2022年版)[J].中国合理用药探索, 2022, 19(9):28.

3.Tan Aaron C,Tan Daniel S W,Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations.[J] .J Clin Oncol, 2022, 40: 611-625.

4.Kobayashi Yoshihisa, Mitsudomi Tetsuya, Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy.[J] .Cancer Sci, 2016, 107: 1179-86.

5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 5.2023

6.Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.

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12.J.H. Cho, et al. Final Overall Survival Analysis of Osimertinib for Patients with NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations (KCSG-LU15-09). WCLC 2023 MA13.04.

13.Okuma Yusuke, Kubota Kaoru, Shimokawa Mototsugu et al. First-Line Osimertinib for Previously Untreated Patients With NSCLC and Uncommon EGFR Mutations: The UNICORN Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial.[J] .JAMA Oncol, 2023, undefined: undefined.

14.Wen-xiang Ji, et al. First-line Osimertinib for patients with advanced NSCLC harboring EGFR mutations: A Real-world Study. 2023 ESMO ASIA. 570P.

* 截至2023/12/08

编辑：Shirley

审校：Ari

排版：Uni

执行：Uni

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