化疗诱导的周围神经病变诊疗进展|化疗|普瑞巴林|治疗效果|洛西汀|癌症患者|神经病变|肿瘤

*仅供医学专业人士阅读参考

化疗药物是肿瘤患者使用较多的药物，化疗诱导的周围神经病变（Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy，CIPN）是常见且严重的临床问题，多呈剂量依赖型特征，越来越多的恶性肿瘤患者在化疗后经历CIPN，多数患者仅能部分恢复且症状长期持续，严重影响其生活质量。而在这个“与癌共存”的新时代里，癌症患者的生活质量提升被日益关注。

何为CIPN？CIPN有哪些风险因素？

CIPN是一种常见的、与化疗药物相关的剂量限制性不良反应，临床中，约50%-90%的化疗患者会发生CIPN，其中30%-40%会转变为慢性神经相关性不良反应[1]。

目前已知可能导致CIPN的化疗药物有铂类（如顺铂、卡铂和奥沙利铂）、长春碱类（如长春新碱）和紫杉烷类（如紫杉醇和多西紫杉醇）、蛋白酶体或血管生成抑制剂类（硼替佐米和沙利度胺）等，不同化疗药物导致CIPN的剂量阈值、CIPN发生率和临床特征见表1。其他与药物相关的因素还包括单次给药剂量、药物累积剂量及药物持续暴露时间、联合方案中的其他药物相互作用等[1]。

与CIPN发病相关的个体风险因素包括糖尿病、甲状腺功能减退、肾功能不全、维生素缺乏、贫血、高龄、肥胖、酗酒、吸烟、严重疲劳、焦虑或抑郁状态、促炎症状态[促炎因子干扰素γ和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）升高以及抗炎因子IL-10下降等]和既往存在神经病变等。除个体风险因素外，化疗药物的种类、药物的暴露时间、方案和合并用药等治疗相关因素也是CIPN的重要风险因素。

化疗后，我又麻又痛——CIPN有哪些临床表现？

CIPN患者的感觉异常，在手和脚表现为痛觉过敏、针刺感和麻木感；运动系统症状表现为肢体或全身无力，肌肉痉挛或步态异常；自主神经症状包括便秘或腹泻、出汗异常、头晕和/或位置变化性晕眩；其他症状包括单一性神经病变，而运动系统症状较自主神经系统症状更常见[2]。

总的来说，CIPN可分为感觉神经病变、小纤维神经病变、运动神经病变和自主神经病变等类型，不同的化疗药物临床表现有所不同[1]。

表1.CIPN的临床特征1

很多患者结束化疗后，也会长期遭受CIPN的困扰。CIPN按病程可分为急性CIPN和慢性CIPN。急性CIPN多发生于化疗药物使用后短时间内，部分可逆转，部分则发展为慢性CIPN；慢性CIPN则在治疗期间和治疗后持续存在。紫杉醇或奥沙利铂引起的神经不良反应可能在停止化疗后症状加重或出现新变化，且持续多年，甚至终生存在[1]。

当前，CIPN可用且有效的临床治疗策略非常有限，肿瘤专科医师经常被迫减少或停用诱发神经不良反应的化疗药物，然而减量或停用化疗药物可能会对患者预后产生不良影响。

CIPN的治疗现状如何？

CIPN相关神经症状的治疗包括药物和非药物治疗，药物治疗又分为全身和局部药物治疗。调整化疗剂量和使用时间间隔是目前限制严重CIPN的有效方法。目前国内指南推荐：全身药物治疗包括抗惊厥药、抗抑郁药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药及阿片类药物等，以上均为减轻症状的治疗药物。局部药物治疗包括贴剂和各种凝胶制剂。多模式综合治疗在CIPN的治疗中是较为有效的。尽管多种药物被认为具有治疗CIPN的作用，但大多数药物仍未达到理想的治疗效果或药物治疗效果未达到临床预期的治疗目标[2]。

度洛西汀是目前临床中较为常用的CIPN治疗药物，在一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验中[3]，研究者使用度洛西汀治疗CIPN，该研究假设度洛西汀在减少CIPN方面比安慰剂更有效。结果显示，在初始治疗期结束时，度洛西汀组患者报告的平均疼痛降幅较大（平均变化评分=1.06；95%CI:0.72-1.40）的患者比例高于接受安慰剂的患者（平均变化评分=0.34;95%CI:0.01-0.66）（p= 0.003）。度洛西汀和安慰剂之间平均疼痛评分的平均差异为0.73（95%CI, 0.26-1.20）。最初接受度洛西汀的患者中有59%报告疼痛有所减轻，而最初接受安慰剂的患者中有38%报告疼痛有所减轻。表明，在CIPN患者中，与安慰剂相比，使用度洛西汀5周可更大程度地减轻疼痛。

图1 度洛西汀和安慰剂对初始和交叉治疗期间平均疼痛严重程度的影响

此外，新药方面，美洛加巴林是新一代钙离子通道调节剂，可选择性地与电压敏感性钙离子通道复合体（VGCCs）的α2δ1及α2δ2亚基结合，且美洛加巴林与α2δ1亚基亲和力高、解离慢，与α2δ2亚基亲和力低、解离快，从而起到治疗神经性疼痛的作用[4]。迄今为止，已有多项研究在各类疼痛患者中评估了美洛加巴林的安全性和有效性，其在CIPN领域的疗效值得期待。

CIPN研究进展

为了探究美洛加巴林治疗CIPN的疗效，研究者从真实世界出发，进行了一项前瞻性的探索（MiroCIP研究）[5]。这一研究纳入了因结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌或乳腺癌接受含奥沙利铂或紫杉烷化疗期间发生中度至重度CIPN的患者，患者每日接受美洛加巴林治疗。主要结局指标是疼痛数字评分（NRS）从基线至第12周的变化。次要结局指标包括刺痛和睡眠的NRS评分、化疗完成情况、CIPN的严重程度和生活质量（QOL）评分。安全性指标为不良事件发生率。研究结果显示，在52例患者中，从基线至第12周，NRS评分下降了30.9%。基线NRS≥6的患者从基线至第12周评分下降了44.0%。18例（34.6%）患者停止化疗，而CIPN仅导致2例（3.8%）患者停药。刺痛和睡眠障碍的NRS评分变化表明，从基线到第12周，刺痛感的NRS评分显著下降，平均变化[95%CI]为-1.2[-1.9~-0.4]（p=0.003）。从基线到第12周，睡眠障碍的NRS评分平均变化[95%CI]为-0.2[-0.8~0.4]（p=0.534）。研究表明，化疗期间使用美洛加巴林干预对于中度至重度CIPN癌症患者可能是有效且安全的。它有助于患者完成化疗，且不会使CIPN恶化。

图2 美洛加巴林治疗NRS从基线至第12周的变化

此外，在一项回顾性研究中[6]，比较了美洛加巴林和普瑞巴林治疗胰腺癌（PC）患者CIPN的疗效。该研究显示，在美洛加巴林组和普瑞巴林组中，与治疗前相比，治疗开始后2、4和6周的CIPN患者分级均有显著改善。值得注意的是，美洛加巴林组的CIPN改善率高于普瑞巴林组，其中2周的改善率分别为84.6%（11/13）vs33.3%（7/21），P值=0.005；两组4周、6周的改善率分别为92.3%（12/13）vs33.3%（7/21），P值=0.001。该研究者表明，尽管美洛加巴林和普瑞巴林均能有效改善CIPN，但美洛加巴林可能对胰腺癌的CIPN疗效更好。

图3 美洛加巴林和普瑞巴林的CIPN改善率

由于CIPN治疗的挑战性，CIPN的研究进展较少，许多关于CIPN的临床试验和荟萃分析都存在争议。研究者也很少将用于治疗CIPN的药物之间的疗效进行比较。近期的一项综述对多种CIPN的治疗药物进行了比较[7]，共纳入17篇随机对照研究，涉及度洛西汀、普瑞巴林、藏花素、河豚毒素、文拉法辛、单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）、拉莫三嗪、KA（氯胺酮和阿米替林）乳膏、去甲替林、阿米替林、加巴喷丁和乙酰左旋肉碱（ALC）等16种药物。研究显示，度洛西汀、单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）和藏红花素显示出中等程度的益处，而拉莫三嗪、KA（氯胺酮和阿米替林）乳膏、去甲替林、阿米替林和外用苦苹果油无益处。由于加巴喷丁治疗CIPN的疗效存在争议，需要进一步的研究来证实加巴喷丁的疗效。

此外，对神经病理性疼痛的新药物靶点和新兴药物疗法的研究对加强疼痛管理和改善患者结局具有重要意义。5-HT3受体拮抗剂在临床上用于治疗化疗患者的恶心呕吐[8]。然而，有研究发现，5-HT3受体拮抗剂在其他涉及神经系统的疾病，如成瘾、瘙痒和神经系统疾病等方面具有新的潜力。

针灸是一种广泛使用的微创中医技术。2022年ASCO公布的一项针刺治疗癌症患者CIPN的随机III期临床试验中[9]，研究者假设针灸可以减轻癌症生存者的CIPN疼痛并改善整体CIPN症状[比较电针（EA）与假针灸（SA）]，研究的主要终点是评估简化的简明疼痛量表（BPI-SF）中的平均疼痛评分变化。截至2022年2月，该研究已经积累了30名参与者，总招募目标为250名参与者。预计到2024年12月应计完成。研究正在进行中，期待结果的公布。

CIPN对肿瘤患者的治疗效果和生存质量都造成了不良影响。尽管近年来对CIPN发生机制进行了大量细致深入的研究，为临床治疗奠定了基础，但仍需重视CIPN的诊疗，关注癌症患者生活质量，当前国内CIPN治疗药物有限，疗效有限，未来需要大样本的标准化随机对照试验来严格评估现有药物治疗CIPN的有效性，以及探索新的治疗方案，惠及更多肿瘤患者。

参考文献：

[1].中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识（2022版）.中华肿瘤杂志, 2022;44(9):928-934.

[2].朱文超、张宗旺.化疗引起周围神经病变的研究进展[J],国际麻醉学与复苏杂志,2017；38（5）456-460

[3].Ellen M Lavoie Smith,et,al.Effect of duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy: a randomized clinical trial.JAMA. 2013 Apr 3;309(13):1359-67.

[4].Renata Zajączkowska,et,al.Mirogabalin-A Novel Selective Ligand for the α2δ Calcium Channel Subunit.Pharmaceuticals (Basel). 2021 Jan 31;14(2):112.

[5].Sonoko Misawa,et,al.fficacy and safety of mirogabalin for chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a prospective single-arm trial (MiroCIP study).BMC Cancer. 2023 Nov 11;23(1):1098.

[6].Mitsuru Sugimoto,et,al.Mirogabalin vs pregabalin for chemotherapy-induced peripheral neuropathy in pancreatic cancer patients.BMC Cancer. 2021 Dec 9;21(1):1319.

[7].Chenkun Wang,et,al.Treatment for chemotherapy-induced peripheral neuropathy: A systematic review of randomized control trials.Front Pharmacol. 2022 Dec 23:13:1080888.

[8].Raajeswari Satiamurthy,et,al.Potential Roles of 5-HT3 Receptor Antagonists in Reducing Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy (CIPN).Curr Mol Med. 2023;23(4):341-349.

[9].Andee Dooley,A randomized phase III clinical trial of acupuncture for chemotherapyinduced peripheral neuropathy (CIPN) in cancer survivors.2022 ASCO.TPS12145.

专家简介

宋莉教授

四川大学华西医院疼痛科副主任
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
中华医学会疼痛分会第七届青委会副主委
中华医学会疼痛分会癌痛学组委员
中华医学会疼痛分会青年学组委员
中国医师协会神经调控专委会疼痛学组委员
中国中西医结合学会疼痛专委会委员
四川省医学会疼痛医学专委会副主任委员
四川省医师协会疼痛分会副会长
四川省抗癌协会肿瘤疼痛专委会委员
《中华疼痛医学杂志》编委
《Anesthesiology and Perioperative Science》编委
哈佛大学附属麻省总院访问学者
作为第一作者和通讯作者发表论文40余篇，其中SCI收录14篇。参编论著13部。作为负责人承担国家自然科学基金一项，四川省科技厅项目一项，四川省卫生厅项目两项，横向课题一项。