近日，南方科技大学化学系讲席教授刘心元团队在不对称自由基碳–硫交叉偶联反应领域取得重要进展。相关研究成果以“铜催化的立体汇聚式自由基碳–硫交叉偶联反应（A general copper-catalysed enantioconvergent C(sp3)–S cross-coupling via biomimetic radical homolytic substitution）”为题，发表在《自然·化学》（Nature Chemistry DOI: 10.1038/s41557-023-01385-w）杂志上。
手性α-烷基硫化合物是有机合成和生化反应中非常重要的合成砌块，也是构建生物大分子、药物和农药的核心结构单元（图1a）。因此，发展不对称催化高效构建手性碳–硫键是现代合成化学和生物学中一个十分重要的研究方向。其中，过渡金属催化含硫亲核试剂参与的不对称碳–硫键构建一直备受化学家的关注，但由于金属–硫键异裂困难（金属–硫键异裂键能高，图1b），反应机理多为硫亲核试剂对手性金属物种的球外进攻来构筑碳–硫键，限制了离子型反应类型的发展。因此，亟需发展新颖催化体系来构建结构丰富多样的手性α-烷基硫化合物。在自然界中，天然酶催化通过自由基均裂取代（金属–硫键均裂键能低）的反应机理来合成生物体内重要的手性含硫生物活性分子（图1c）。这种独特的反应机制催化效率高、立体选择性好，有助于化学家们借鉴从而设计均相手性催化剂来构建手性碳–硫键。
图1. 研究背景
刘心元团队一直致力于自由基不对称催化反应的研究，近年来发展了“铜/手性阴离子单电子转移催化剂”策略，利用手性阴离子配体增强金属铜的还原能力，促使卤代烷烃转变成前手性烷基自由基，然后通过多种手性诱导模式实现烷基自由基物种的对映选择性控制，为自由基不对称催化反应提供了一种新策略（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 17319 (perspective); Nature2023, 618, 294; Nat. Chem.2019, 11, 1158; Nat. Catal.2020, 3, 401; Nat. Catal.2020, 3, 539; Nat. Chem.2022, 14, 949; Nat. Chem.2023, 15, 395; Nat. Synth.2023, 2, 430等）。
在这些工作的基础上，刘心元团队设想通过模拟天然酶催化自由基均裂取代的反应机理（图2a），同时设计对过渡金属具有较强螯合能力的手性多齿阴离子配体，可以解决硫负离子毒化铜催化剂与克服金属–硫键异裂困难的问题，同时抑制非手性背景反应，从而实现立体汇聚式自由基碳–硫交叉偶联反应（图2b）。基于此设想，刘心元团队使用卤代烷烃作为亲电试剂，利用多齿手性阴离子配体、硫亲核试剂以及一价铜生成的强还原性物种，还原卤代烷烃产生烷基自由基中间体和二价铜，最后烷基自由基与二价铜–硫物种相互作用，通过自由基均裂取代的反应机理实现了铜催化的立体汇聚式碳–硫交叉偶联反应。
该反应的底物适用范围十分宽泛，可以兼容不同类型的外消旋苄溴/氯、炔丙基溴、三级α-氯代酰胺和易于转化的硫亲核试剂（硫代磺酸钠和硫代羧酸钾），并展现出良好的官能团耐受性（图2c）。更重要的是，该策略提供了一个灵活且实用的平台来制备结构丰富多样的手性α-烷基硫化合物，产物经过简单的转化可以得到手性硫醇、硫醚、二硫醚、多氟硫烷、亚砜、砜、亚砜亚胺、磺酰胺和磺酰氟等（图3b）。此外，利用该反应作为关键步骤，可以实现对生物活性分子Estrone和Procaine的后期修饰。该研究为立体汇聚式自由基碳–杂交叉偶联反应提供了新策略和新思路。lxy-图片2.jpg
图2. 反应设计理念、底物范围和应用转化
南方科技大学为论文唯一通讯单位，讲席教授刘心元为唯一通讯作者，2019级博士研究生田宇（现为刘心元组博士后）、博士后李锡涛（已出站）、刘吉人、程健（已出站）及2021级硕士研究生高昂为共同第一作者，研究团队成员顾强帅、李忠良、杨宁远、李壮、郭凯新、张唯、文汉涛等人也为本文发表做出重要贡献。该研究项目得到了国家自然科学基金委员会项目、科技部项目、广东省广创团队、深圳市科创委和南科大等经费资助和大力支持。
来源：南方科技大学
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