分子编辑新策略：基于环烷酮特定位点活化的开环转化|分子编辑|前体|化合物|底物|环烷酮|缩酮|羧酸|衍生物

分子编辑是有机合成中的一种重要策略，可以通过改变碳链骨架来实现分子结构的精确定制，从而得到具有特定性质的化合物。无论药物化学还是材料科学，分子编辑都有着广泛的应用。环烷酮作为一种廉价易得的化工原料，是医药和材料中大量复杂化合物的合成前体，是分子编辑的主要目标之一。基于环烷酮的分子编辑策略已经有了广泛的研究（图1），如（a）扩环杂原子插入反应：Baeyer–Villiger氧化、Schmidt反应以及Beckmann重排；（b）扩环反应：Büchner–Curtius–Schlotterbeck反应和Dowd-Beckwith反应；（c）缩环反应：Favorskii重排以及Wolff重排。相比于上述反应，环烷酮的开环转化的研究则相对较少，多种副反应如aldol反应、Claisen-Schmidt反应等的存在，会使得反应过程变得非常复杂而难以控制。目前已知的一些开环反应如Halle-Bauer反应、逆Claisen反应及Norrish Ⅰ型裂解都有明显的底物局限性。

近日，新南威尔士大学化学学院的Thanh Vinh Nguyen教授在Angewandte Chemie International Edition上报道了一种新型环烷酮开环反应，通过对预定位点的特异性活化，显著提高了开环反应的效率和选择性，将芳香羰基化合物转化为一系列具有延伸碳链的不饱和羧酸。该反应底物范围广泛，不仅能够合成各种含氟砌块及药物分子，而且可以对复杂化合物进行后期修饰。

图1 基于环烷酮的分子编辑策略和本文新型开环反应（来源：Angewandte Chemie International Edition）

基于前期烯烃复分解反应的研究，作者设想，环烷酮缩酮在Brønsted酸催化下转化为烯醇II’，通过与羰基化合物发生[2+2]环加成-[2+2]逆环加成串联反应，从而得到相应的开环酯类产物IV。该反应底物之所以选择双醇与环烷酮形成的缩酮而不是单醇与非环烷酮，是因为前者在酸性条件下更加稳定，而由它转化产生的烯醇是该反应成功的关键。另外，相对稳定的酯类产物也可以避免aldol反应等副反应，保证了该反应的高效率和选择性。随后作者使用TMS保护的烯醇醚V来模拟烯醇中间体，以70%的收率得到了目标产物及其衍生物，验证了设想的可行性。此外，作者还探索了环烷酮环的大小对反应性的影响，如图所示，无论苯甲醛I还是芴酮VII，中环环烷酮缩酮都能很好地转化，以良好的收率得到目标产物；相对而言，大环环烷酮缩酮则表现一般。有趣的是，所有的反应都能够得到专一的E-构型产物，这不仅进一步验证了作者的假设，同时也鼓励了作者对该方法的进一步开发。

图2 反应设想和验证以及对环烷酮缩酮环大小的初步筛选（来源：Angewandte Chemie International Edition）

在一系列条件进行筛选后，作者确定了最佳反应条件，并基于此对最常见的环烷酮：环丁酮、环戊酮以及环己酮进行了底物拓展研究。如图3所示，环丁酮乙二醇缩酮X-4与芳香醛能够以中等至优异的收率得到γ,δ-不饱和羧酸产物（1、21-35），而带有取代基的缩酮产率则明显降低（36），另外芴酮的反应性也比较一般（8）。对于环戊酮缩酮X-5，作者使用了频哪醇而非乙二醇，一方面频哪醇形成的缩酮更加稳定，另一方面，开环反应后的产物可以直接经频哪醇重排得到羧酸，不需要进一步水解。大多数环戊酮缩酮X-5的反应都具有较高的收率以及良好的官能团耐受性（2、37-65），值得注意的是，取代环戊酮缩酮也能够以不错收率转化，得到目标产物及其异构体的混合物（66-67）。此外将其与芴酮反应后，也能够以良好收率得到产物（9），而苯乙酮可能因为自身aldol副反应导致反应性相对较差（68）。环己酮乙二醇缩酮X-6与环丁酮缩酮X-4活性类似（69-76），但取代环己酮缩酮的反应性则明显提高（77-78），作者推测可能是空间位阻的影响。另外作者还尝试了环丙酮的转化，一般来说环丙酮因其本身张力极不稳定，其反应也难以控制；作者通过结构设计，在环丙酮环上引入苯基使其稳定性提高，进而顺利发生反应。这些环丙酮缩酮X-3与芳香醛反应后，能够以良好的产率和优异的非对映选择性得到一系列4,5-二芳基内酯（15-20），作者推测该产物可能是不饱和羧酸中间体XI自身发生水解内酯化得到，相关研究仍在进行。

图3 底物拓展（来源：Angewandte Chemie International Edition）

易修饰的环烷酮极大提高了该反应的应用价值，通过对环烷酮前体转化，可以将各种官能团引入，经过开环反应实现不同需求羧酸化合物的合成。如图4所示，作者以含氟环烷酮为例，展示了该方法强大的合成能力，多种不同结构的含氟环烷酮都可以用来与芳香醛来开环转化，分别以良好的收率得到了相应具有不同骨架的含氟羧酸化合物（79-86）。另外当缩酮前体带有其他羟基时，缩酮与芳香羰基化合物反应后，中间体XVII会继续发生分子内酯化，生成一系列含氟内酯化合物（87-89）。当同样的策略用于四氢并戊二烯二酮衍生物XVIII时，能够以优异的收率得到多种三氟甲基取代的类樟脑内酯化合物（90-92），这些反应充分展示了该策略在含氟砌块构筑中的强大能力。

图4 含氟底物的开环烯基化反应（来源：Angewandte Chemie International Edition）

由该反应得到的反式不饱和羧酸也极具合成价值，作者利用抗哮喘药物Seratrodast及其衍生物的合成（图5），展示了其在合成化学中的潜力。通过两步的“一锅法”反应，烯基羧酸3与对二苯酚XX偶联后经氯化铁氧化，可以直接得到药物分子Seratrodast（93）；除此之外，作者利用相同步骤，还合成了多种Seratrodast衍生物（94-96），除了氟原子外，维生素K3也能够很容易地引入到分子之中。

图5 不饱和羧酸产物的合成应用（来源：Angewandte Chemie International Edition）

该反应操作简单，条件温和，也同样适用于天然产物和生物分子的后期修饰。作者使用含环戊酮的雌酮为反应前体进行了展示，通过连续的三氟甲基化和缩酮化，雌酮以较高收率转化为缩酮XXI；随后经历作者开发的开环转化，成功得到了一系列含雌酮骨架的不饱和羧酸化合物（97-100），其中产物99还能够以良好的收率克级规模得到。作者还进一步展示了雌酮衍生物99的合成应用，在DBCO的催化下，使用NBS处理，成功以高收率、高非对映选择性得到了溴代内酯产物101；另外产物99中的羧酸还可以转化为异氰酸酯102，其在铜的催化下与对甲苯磺酰胺反应得到脲103，并经历NIS促进的氧化环化，以良好的收率和优异的非对映选择性得到环化产物104，异氰酸酯102还可以直接转化为对甲苯磺酰胺衍生物105，其与NBS反应后，以高收率得到高非对映选择性的含氮杂环106。