导读

近日，美国纽约州立大学（State University of New York）Ming-Yu Ngai课题组报道了在铜催化剂条件下，利用硝基芳烃的激发态反应活性，将简单易得的硝基芳烃转化为许多生物活性分子的重要结构骨架—酰基化的2-氨基酚。该反应适用于一系列硝基（杂）芳烃、酰氯以及复杂生物活性分子，可以作为新功能分子发现的重要工具。机理研究表明反应中涉及光激发的铜络合物，双自由基偶联以及笼内接触离子对迁移等反应机理。相关成果发表在Chem上，文章链接DOI：10.1016/j.chempr.2023.11.005。

（图片来源：Chem）

正文

硝基（杂）芳烃是产量最大的商品化学品之一，其可用于包括药物、聚合物、农用化学品、染料和炸药在内的各种产品的生产（Figure 1A）。目前化学家们发展了许多催化过程来实现硝基（杂）芳烃的转化，如催化还原为苯胺和将邻氨基硝基（杂）芳烃转化为苯并咪唑等（Figure 1B）。最近，Radosevich课题组使用双亲性有机膦催化剂，通过硝基（杂）芳烃的还原偶联实现了C-N和N-N键的构建。此外，Baran课题组利用铁催化，利用硝基（杂）芳烃实现了烯烃的氢-胺化反应。虽然这些转化利用了硝基（杂）芳烃的基态反应性，但目前对其激发态反应性的利用仍然很少。最近，美国纽约州立大学Ming-Yu Ngai课题组利用铜催化剂和硝基（杂）芳烃的激发态反应活性以及酰基自由基的极性反转反应活性，将硝基（杂）芳烃直接转化为具有重要价值的2-氨基酚衍生物（Figure 1C），此类化合物是许多畅销药物的重要骨架（Figure 1D）。 下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

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作者首先以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯1a和4-氟苯甲酰氯2a作为模板底物对此转化进行探索（Scheme 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a (1.0 equiv), 2a (4.0 equiv), Li2CO3 (2.0 equiv), Cu(IMes)Cl (4.0 mol%), rac-BINAP (4.0 mol%)在THF (0.25 M)中，蓝光照射下，60 oC反应36 h可以以> 99%的核磁产率和85%的分离产率得到2-氨基酚衍生物3a（entry 1）。控制实验表明Cu(IMes)Cl的使用，60 oC的反应温度，无水条件以及光照对高效实现此转化至关重要。

在得到了最优反应条件后，作者分别对硝基（杂）芳烃（Scheme 2A）和酰氯（Scheme 2B）的底物范围进行了探索。实验结果表明，此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，以36-85%的产率得到相应的产物3a-3z, 3aa-3af, 4a-4o。其中可兼容的取代基包括三氟甲基、氰基、磺酰基、酯基、卤素等吸电子基。值得注意的是，此转化对于芳基溴和芳基碘骨架可以兼容，这为产物分子的后续合成转化提供了便利。此外，烯基、甲氧基、烷基、金刚烷基等一系列给电子基也具有良好的兼容性。当将此转化进行克级规模合成时仍可以以80%和69%的分离产率得到相应的产物3k和4a，从而证明了此转化的实用性。由于富电子的游离2-氨基酚很容易被氧化，因此此类化合物相对罕见且昂贵，所以其合成和储存具有一定的挑战性。值得注意的是，此方法对富电子硝基芳烃展现出明显的偏好，这为直接从简单易得的硝基（杂）芳烃合成稳定、保护的和富电子的氨基酚衍生物提供了一条新的有效途径。

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接下来，为了进一步证明此体系的兼容性，作者对复杂生物活性分子的兼容性进行了探索（Scheme 3）。实验结果表明，包括estrone, cholesterol, diosgenin, Diacetone-D-fructose, Diacetone-D-glucose, triclosan, 10-deacetylbaccatin III, hymecromone, nimesulide, mycophenolic acid, (S)-perillyl alcohol, nerol, (-)-isoborneol, α-tocopherol和L-cysteine均具有良好的兼容性，以50-89%的产率得到相应的2-氨基酚产物6a-6q。因此，利用此转化可以增加结构的多样性并帮助化学们探索新的药物，农用化学品和功能材料。

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为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Figure 2）。当在反应中加入自由基抑制剂TEMPO或BHT时，反应被完全抑制，并且在加入TEMPO的体系中观察到了TEMPO-加合物的生成。此外，当体系中存在1,1-二苯乙烯时，以73%的产率观察到了捕获产物8b。上述实验均表明反应中可能涉及自由基过程且包含芳酰基自由基中间体（Figure 2A）。由于此反应产物为还原的硝基（杂）芳烃，因此作者分别合成了亚硝基苯和羟氨基苯9a-9c等不同还原形式的硝基（杂）芳烃中间体，并将其置于标准反应条件下进行研究。虽然9a的产率较高（79%），但9b（3%）和9c（9%）的产率明显较低，由此表明9a是反应的中间体，而9b和9c不是（Figure 2B）。此外，作者在反应混合物中检测到THF-加合物10，由此表明在反应过程中形成了硝基自由基11和THF自由基12（Figure 2C）。Stern Volmer淬灭实验表明，4-氟苯甲酰氯2a比硝基芳烃1s能够更有效的淬灭Cu(BINAP)2PF6络合物的发光（Figure 2D）。开关灯实验表明在没有光照时反应停止（Figure 2E）。此外，标准反应的量子产物为0.16。这两个结果表明，此反应不可能是自由基链过程。交叉实验仅得到了非交叉产物，表明酰基迁移通过协同或笼内逐步途径进行的（Figure 2F）。当使用18O标记的苯甲酰氯作为酰基自由基源时可以以51%的产率得到相应的酰基化的氨基酚18O-3k（Figure 2G）。在气相色谱-质谱（GC-MS）高温条件下，18O-3k经过脱苯甲酰基化、环化和脱水生成苯并噁唑13，且18O的掺杂率为23.3%。这些实验结果表明，酰基迁移是通过笼内接触离子对（in-cage contact ion pair , CIP）机理进行的。

基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Figure 2H）：CuI-BINAP络合物I在光激发下生成激发态的*[CuI-BINAP]络合物II (EII/I* = -1.295 V)，使芳酰氯2(苯甲酰氯的Ep = -1.02 V)还原形成铜络合物III，并释放芳酰基自由基2’。同时，光激发的硝基芳烃发生体系间交叉(intersystem crossing，ISC)，形成三线态(T1)双自由基中间体IV。用酰基自由基来捕获这种双自由基中间体可以得到短寿命的自由基中间体V，其通过碎裂可以得到的亚硝基苯VI和羧基自由基2’’。虽然酰基自由基与基态硝基芳烃的直接加成是可行的，但酰基自由基与双自由基中间体IV的反应更容易，因此具有更广泛的底物范围。硝基苯是一种有效的自由基捕获剂，它可以与第二个酰基自由基反应，形成持久的自由基VII。VII与另一当量的酰基自由基重组产生双酰基化中间体VIII，其通过CIP机理在经历笼内1,3-酰氧基迁移后发生互变异构，从而得到目标产物3。

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总结

Ming-Yu Ngai课题组报道了首例通过激发态铜催化剂和硝基(杂)芳烃来实现2-氨基酚衍生物的合成。该反应条件温和，底物范围广泛，并可耐受包括已上市药物衍生物，天然产物和生物相关化合物等不同复杂分子结构。机理研究表明反应涉及Cu-BINAP催化剂和硝基芳烃的光激发，酰基自由基、亚硝基苯以及双酰基化N-芳基羟胺的形成，CIP路径的笼内酰氧基迁移和互变异构化等过程。此转化为利用简单易得的硝基（杂）芳烃合成重要的药效基团提供了一个新的方案，同时推进了激发态和自由基化学的发展并促进了利用此策略进行新反应设计。

文献详情：

Jagrut A. Shah, Arghya Banerjee, Upasana Mukherjee, Ming-Yu Ngai*, Merging excited-state copper catalysis and triplet nitro(hetero)arenes for direct synthesis of 2-aminophenol derivatives, Chem, 2023, https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.11.005

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