基于聚合物-双金属电序递送系统的“KC隐形传态”肝纤维化缓解策略

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近几十年来，大多数研究都集中在直接抑制HSC激活来干预肝纤维化。然而，造血干细胞位于肝窦外的肝脏间隙。因此，它们要求载体通过LSECs之间的间隙或逃离LSECs以实现内化。因此，这增加了药物输送系统的损失，并限制了治疗的有效性。

基于以上问题，天津市药物递送与高效重点实验室李楠副教授团队构建了一种“KC隐形传态”策略，使用双金属混合聚合物顺序递送系统来实现精确的KC靶向效果并抑制HSC的激活，用于肝纤维化治疗。该研究以““Kupffer Cell Teleportation” Strategy for Liver Fibrosis Alleviation Based on Hybrid Polymer- Bimetallic Sequential Delivery System”为题，在线发表在《Advanced Functional Materials》上。

作者构建了以Cu-Fe超小纳米颗粒(CF)为核心包裹在黄芩苷前药聚合物(BP)和甘露糖衍生物聚合物(PM)组成的混合聚合物保护平台中。经静脉给药后，PM结合KC上特异性识别的甘露糖受体以增强CF@BPPM的摄取，从而避免脱靶效应。然后，在溶酶体内化后，酸性环境首先刺激保护平台解离，将CF释放到KC细胞质中清除ROS，从而抑制IL-1β、IL-6和TNF-ɑ的分泌。此外，CF降解的Cu和Fe通过上调血红素加氧酶(HO-1)的表达，抑制PDGF的分泌。其次，在KC溶酶体内的酸性环境下，黄苷从BP前药中二次释放，诱导AMP活化蛋白激酶-1(AMPK-1)高表达，进而抑制TGF-β的分泌。因此，CF@BPPM最终可以阻止HSC的活化和迁移，促进胶原蛋白的生成。

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图1.(a)包裹CF的BP和PM聚合物自组装最终合成CF@BPPM；(b)采用类似牛顿钟摆的“库普弗细胞隐形传态”策略缓解肝纤维化；(c)CF@BPPM序贯释放机制及抑制Kupffer细胞分泌细胞因子治疗肝纤维化的机制

综上所述，在结构上，BPPM聚合物体系不仅可以作为靶配体，还可以作为黄芩苷的酸性反应前药，而核心CF在暴露于保护平台解聚后显示出清除ROS的活性。因此，CF@BPPM的这些特性使其能够通过首先释放CF，然后释放Cu、Fe和黄芩苷来特异性抑制KC分泌细胞因子。作者进行了体外和体内研究，以验证CF@BPPM通过抑制KC的分泌，最终避免HSC的激活、迁移和胶原蛋白的产生，表现出改善肝纤维化的能力。目前的研究结果表明CF@BPPM在预防肝纤维化方面有很大的希望。

原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202309690

来源：材料宝盒

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