*仅供医学专业人士阅读参考

这位PSC患者本可以活得更久，无奈D+T当时尚未纳入医保，患者接受双靶治疗迫于经济压力巨大而停药

肺肉瘤样癌（PSC）约占所有肺癌的0.1-0.4%[1]，是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种罕见的侵袭性亚型，进展快，恶性程度高。由于其罕见性，目前临床上PSC的治疗仍参照NSCLC的治疗方案为主，首选手术治疗，但术后复发率高，且对放化疗的疗效尚有争议，预后并不理想[2]。随着靶向治疗的不断发展，为PSC的个体化治疗开辟了新的途径，多数研究认为，在PSC患者中最为常见的突变基因有TP53、KRAS、MET等，ROS1、NF1和BRAF等突变也有较多报道[3-8]，其中约有7%的PSC患者就携带了BRAF突变[9]，BRAF突变是多个实体瘤的重要治疗靶点之一，其靶向治疗药物达拉非尼+曲美替尼已被国家药品监督管理局（NMPA）于2022年3月批准用于NSCLC的治疗，但是目前尚未有研究报道该联合治疗在PSC患者中的疗效。

本期“少靶实战荟”将分享1例BRAF V600E突变的PSC患者的全程诊疗经过。该患者在早期接受了手术和辅助化疗后仍很快复发，一线使用化疗、免疫治疗均无效，二线使用了达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗，终于达到了6个月的无进展生存期（PFS），疗效评价达部分缓解（PR），但是该患者迫于经济压力停止了靶向治疗后，疾病又迅速进展，最终停药3个月余就不幸身亡。该病例由武汉大学中南医院龚俊医师和方若欣医师提供，同时邀请武汉大学中南医院廖正凯教授进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：男，67岁

初诊时间：2021年11月23日

初诊主诉：肺肉瘤样癌术后7个月，辅助化疗后3个月，胸痛1个月

现病史：患者2021年4月因“咳嗽咳痰”于外院就诊，4月13日查PET/CT示“左肺下叶基底段结节伴空洞，代谢增高”，4月15日于当地医院行“左下肺叶切除术伴淋巴结清扫术”，术后病理提示“（左下）肺肉瘤样癌（肿瘤最大径约1.3cm），无淋巴结转移”，术后分期为T1aN0M0。6月3日至8月6日，患者开始行术后辅助化疗4个周期[GP方案：吉西他滨（2200mg d1、d8）+顺铂（40mg d1-d3）]，期间发生重度骨髓抑制和贫血，复查显示无肿瘤复发。10月21日，患者自觉左侧胸痛不适，我院门诊查胸部CT示“左侧胸膜、胸壁、肋骨多发转移，纵隔及左侧腋窝肿大淋巴结”，自起病以来，患者精神、睡眠一般，食欲一般，大小便正常，体重及体力下降，今因“肺肉瘤样癌术后7个月，辅助化疗后3个月，胸痛1个月”入院。

既往史：2019年10月于我院行肾上腺瘤切除术；高血压病史5年，服用硝苯地平缓释片（30mg qd），血压最高达150/100mmHg，自诉控制良好；30年前肺结核病史，自诉已治愈。

过敏史：多年前红霉素、链霉素过敏史

烟酒史：吸烟30年，20支/日，已戒烟1年，无明显饮酒史

➤入院检查：

  • 查体：PS评分=1-2分，锁骨上淋巴结和腋窝淋巴结未及，左肺呼吸音低，右肺呼吸音粗，未闻及明显干湿罗音

  • 2021年11月17日 胸部增强CT：左下肺恶性肿瘤术后，左侧胸膜、胸壁、肋骨多发转移，纵隔多发肿大淋巴结

图1. 2021年11月17日胸部增强CT

  • 2021年11月18日 胸膜结节穿刺活检术：术后病理结果示“非小细胞癌，结合原肺癌手术标本的病理诊断，符合肺肉瘤样癌累及”；免疫组化显示癌细胞“CK7（+），NapsinA（灶+），TTF-1（少部分+），VIMENTIN（梭形细胞+），CK（+），CK5/6（-），P40（-），SYN（-），CD56（-），CgA（-），Ki-67（Li：50%）”

图2. 2021年11月18日胸膜结节穿刺活检术

（左图为CT引导下穿刺图，中及右图为病理组织图像）

  • 2021年11月24日 肿瘤标志物：糖类抗原125：64.7U/mL↑、鳞状上皮细胞癌抗原：1.50ng/ml↑、细胞角蛋白19片段：21.3ng/mL↑、神经元特异性烯醇化酶：24.9ng/mL↑


  • 2021年11月26日 全身骨显像（ECT）：右侧第5前肋、左侧第5-9肋骨腋段骨质代谢异常活跃；双侧肩锁关节骨质代谢异常活跃，考虑多为良性病变

图3. 2021年11月26日全身骨显像

  • 2021年12月1日 基因检测二代测序（NGS）结果：BRAF V600E突变（丰度22.70%）、KRAS G12A突变（丰度5.71%）、PIK3CA E707K突变（丰度1.02%）、TP53 H179R突变（丰度29.65%）

图4. 2021年12月1日 基因检测NGS结果

（左：BRAF V600E突变（外显子15，丰度22.7%）；右：KRAS G12A突变（外显子2，丰度5.71%））

初步诊断：左下肺肉瘤样癌术后多发转移（cT3N2M1c，IV期）；BRAF V600E（+），KRAS G12A（+），PIK3CA E707K（+），TP53 H179R（+）

治疗经过

图5. 患者诊疗经过总结图

■第一阶段：放疗、免疫、化疗、胸腔灌注，多管齐下不耐受，病情仍持续恶化

局部治疗：2021年11月29日，患者开始行胸部（左侧肋骨骨质破坏及周围软组织影）放疗（Dt=45Gy/15F）（图6），放疗后患者的胸痛显著缓解。

图6. 2021年11月29日放疗

全身治疗：2021年12月18日，患者接受了一个周期的免疫治疗+化疗TC方案，具体为：替雷利珠单抗（200 mg d1）+白蛋白结合型紫杉醇（400 mg d1）+卡铂（400 mg d1），并于12月20日行胸腔灌注（顺铂 40mg）化疗1次。不幸的是患者出现了严重的化疗后骨髓抑制、营养不良和肺部感染，以及大量胸腔积液，家属拒绝进行胸膜穿刺术。经对症治疗后，患者仍不能耐受化疗。

2022年1月22日，给予患者仅用替雷利珠单抗（200mg d1）治疗，患者病情仍持续恶化。2月2日，患者因发热和呼吸困难再次入院，查胸部CT示“肿瘤致左肺不张，大量胸腔积液”（图7），ECOG评分达3分，疗效评价：疾病进展（PD）。

图7.放化疗和两周期免疫治疗前后的CT影像对比图

（上图）治疗前CT影像图，红色箭头表示肿瘤或淋巴结病变（下图）放化疗及两周期免疫治疗后，肿块体积明显增大，大量包裹性恶性胸腔积液导致左侧肺不张，疗效评价PD

■第二阶段：达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，快速起效，疗效评价达PR

由于患者病情重，一般状况差（PS评分=3分），无法再耐受化疗和免疫治疗，在充分沟通后，2022年2月，患者开始口服达拉非尼+曲美替尼治疗。在针对性用药过程中虽出现皮肤瘙痒、食欲减退等不良反应，但经治疗后好转。同时，复查胸部CT结果显示“恶性胸腔积液显著减少，肿块显著缩小”（图8）。疗效评价：部分缓解（PR）。然而，只持续半年，患者仍因经济压力，于2022年7月停止双靶治疗。

图8.双靶治疗前后的CT影像对比图

在近六个月的靶向治疗过程中，恶性胸腔积液持续减少，肿块持续缩小；

3次肿瘤疗效评价分别为疾病稳定（SD）、PR、SD]

■第三阶段：姑息性抗肿瘤治疗3个月后死亡

8月12日，患者开始使用替雷利珠单抗（200mg d1）免疫单药治疗，2022年10月18日，复查胸部CT示“左肺肺不张，恶性胸腔积液增加和肿块增大”（图9）。末次随访，患者已于2022年11月7日在家中去世，患者术后确诊复发至今，总生存期（OS）为11个月。

图9. 2022年10月18日，胸部CT影像图

（患者停止靶向治疗并使用免疫治疗后，疾病进展PD）

专家点评

■廖正凯教授：逆转疾病进展，达拉非尼+曲美替尼为PSC患者带来精准治疗选择

2015年世界卫生组织（WHO）的最新分类，将PSC定义为含有肉瘤及肉瘤样成分（梭形细胞和/或巨细胞）的预后较差的NSCLC[1]。由于肺肉瘤样癌较为罕见，故与其他常见的NSCLC相比，其临床特点、诊断方法及治疗手段还存在诸多争议。一般认为PSC在临床上多见于有重度吸烟史的60岁以上男性（肺母细胞瘤除外），临床表现以咳嗽、咳痰、咯血为主，病变侵及胸膜、胸壁，可引起胸痛[10]，其CT表现有一定特点，即周围型多于中央型，病灶常单发且较大，直径多超5cm[11]。

根据国家癌症数据库的分析，PSC的5年生存率仅为14.4%，中位OS仅为6.4个月[12]。Chen等人分析了美国国家癌症研究所监测，流行病学和最终结果数据库（简称SEER数据库）中的PSC病例，发现平衡不同特征后，PSC的OS仍远低于其他类型的NSCLC[13]，而既往基于SEER数据库的相关研究也显示，所有分期的PSC患者的中位OS（mOS）仅为6.0个月，而晚期患者也仅有3.0个月[14-15]，由此可见PSC具有极差的预后，迫切寻找有效的治疗方案。

目前手术治疗是PSC的首选治疗方法，但即使手术达到完全切除，复发率也高达51.6%[16]。正是因为考虑了这一点，本案例中的这位患者，在手术切除后就接受了4个周期的GP方案辅助化疗，然而，患者在术后7个再次被确诊复发，诊断为IV期“左下肺肉瘤样癌术后多发转移”，伴有BRAF和KRAS等突变。秉着“有靶打靶”的治疗原则，向患者推荐了一线靶向治疗，但是患者迫于经济压力拒绝了，一线治疗只能先行放疗缓解胸痛的情况，后续使用免疫、化疗、胸腔灌注等手段多管齐下，患者却无法耐受，出现严重不良反应，病情持续恶化，患者的ECOG评分达到了3分，无法再耐受化疗和免疫治疗，本阶段治疗只持续了不到3个月就告终。在经过充分沟通以后，患者终于同意二线使用靶向治疗，即“达拉非尼+曲美替尼”的双靶组合。

BRAF突变主要发生在毛细胞白血病（100%）、黑色素瘤（40%–50%）、甲状腺癌（10%–70%，根据组织学分类）、结直肠癌（10%），很少见于肺癌（1%–2%）。BRAF V600与其它靶点不同，应采取双通路、上下游共同阻断的策略进行治疗，达拉非尼和曲美替尼分别为BRAF和MEK的酪氨酸酶抑制剂（TKI），可最大限度地抑制MAPK通路，并防止耐药的发生。达拉非尼联合曲美替尼的双靶疗法将靶向治疗从“靶点抑制”带入到“通路抑制”新时代，该组合方案此前已在几种BRAF V600E突变的癌症中显示出抗肿瘤活性，如肺癌（已获批）、黑色素瘤（已获批）、甲状腺未分化癌（已获批）、实体瘤（已获批）、胆道肿瘤等。

达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗NSCLC患者，是基于全球注册临床研究BRF113928和在中国患者中开展的临床注册研究的优秀临床数据。BRF113928研究早在2016年就公布了研究结果，2022年又更新了五年的随访数据[17]，该研究使用达拉非尼联合曲美替尼后线（队列B，57例患者）和一线（队列C，36例患者）治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC，客观缓解率（ORR）分别达到了68.4%和63.9%，中位PFS为10.2和10.8个月，中位OS为18.2和17.3个月。队列B后线治疗患者的4和5年生存率分别为26%和19%，而队列C一线治疗的患者分别达到34%和22%，也就是说在BRF113928研究中，约五分之一的患者达到了5年的长生存时间，无论是一线还是后线治疗，达拉非尼联合曲美替尼均具有显著和持久的临床获益和良好的安全性。

中国临床注册研究[18]也于2022年公布了结果，显示达拉非尼联合曲美替尼一线治疗Ⅳ期BRAF V600突变NSCLC患者的ORR达75%，疾病控制率（DCR）达到95%，证实了达拉非尼+曲美替尼在中国NSCLC患者中显示出更优异的抗肿瘤活性以及安全性。国外最新版的美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，均推荐达拉非尼＋曲美替尼该组合方案为Ⅳ期BRAF V600突变NSCLC患者的一线首选治疗方案，而在今年2023版的中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南当中，达拉非尼＋曲美替尼联合治疗也由Ⅱ级上调至Ⅰ级推荐。尽管该双靶组合已获国内外指南的一直推荐，可是至今该组合方案应用于PSC患者的确切疗效尚不明确。

案例中这位患者用上双靶治疗后，病情就快速好转，胸腔积液显著减少，肿块也显著缩小，疗效评价达到了PR，可惜只维持了6个月的时间，当时达拉非尼联合曲美替尼治疗尚未纳入医保，每月需要患者花费约22000元，因此，患者不堪忍受巨大的经济压力，无奈选择放弃靶向治疗，尽管随后给患者姑息性抗肿瘤治疗，肿瘤又快速的进展，通过随访得知患者已在3个月后于家中死亡。这个案例实在令人扼腕，也从另一个侧面验证了达拉非尼联合曲美替尼可有效控制该PSC患者的肿瘤进展，并且双靶治疗对于ECOG评分较高的患者也没有出现严重的不良反应，整体可耐受。

值得一提的是，2022年3月1日起，新版医保目录正式实施，有23种抗肿瘤用药新调入医保目录，其中就有达拉非尼联合曲美替尼的肺癌适应症被成功纳入。虽然这个消息对这位患者来说的确迟了，但对现在和未来的更多BRAF V600突变的肺癌患者而言，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的“天价”已成“过去式”，未来将有更多的患者受惠其中。

点评专家简介

廖正凯 教授

  • 武汉大学中南医院肿瘤放化疗科 副主任医师 副教授

  • 中国医师协会放疗医师分会营养与支持治疗学组副组长

  • 中国抗癌协会肿瘤营养专委会副秘书长、青委副主委

  • 中华医学会肿瘤学分会青年委员

  • 湖北省医学生物免疫学会肿瘤专委会副主委

  • 湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专委会副主委

  • 湖北省临床肿瘤学会罕见靶点诊疗专委会副主委

  • 湖北省临床肿瘤学会食管癌专委会常委、肺癌专委会委员

  • 武汉市中青年医学骨干人才

病例提供专家简介

龚俊 医师

  • 武汉大学中南医院肿瘤放化疗科主治医师

  • 湖北省临床肿瘤学会（ESCO）食管癌专家委员会委员

  • 在肺癌和食管癌的规范化、个体化治疗方面有独到之处，尤其对肺癌、食管癌的精准放射治疗有较丰富经验

  • 发表多篇学术论文，参与多项大型多中心临床研究

病例提供专家简介

方若欣 医师

  • 武汉大学中南医院放射肿瘤科 医学硕士

  • 主要从事肺癌、食管癌等胸部肿瘤放化疗、靶向治疗、免疫治疗等工作，开展肿瘤营养与免疫治疗相关的研究

  • 发表数篇中文核心论文及SCI论文，其中以第一作者Frontiers in Oncology，肿瘤代谢与营养电子杂志等杂志发表论文5篇

参考文献：

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MCC码：TML0015348-42814；

素材生效日：2023.12.27；素材失效日：2024.12.26

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