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回顾2023年度GC/GEJC治疗领域的新进展。

在2023年，胃癌/胃食管交界腺癌（GC/GEJC）领域的研究进展为抗击胃癌的道路注入了新的活力。这些研究成果不仅为临床实践提供了新的思路和方法，也激发了科研人员的探索热情和创新精神。这一年来，一些研究取得了阳性结果，为临床实践带来了重要的参考和改变；同时，也有一些研究虽然未能取得预期的结果，但其所揭示的问题和启示也为未来的研究提供了新的方向。医学界肿瘤频道特邀毕锋教授对过去一年GC/GEJC治疗领域的重要临床研究进行回顾与解读，以启迪临床实践。

局部进展期胃癌治疗进展：免疫联合化疗仍需深入挖掘

既往多种免疫抑制剂（ICIs）在晚期GC/GEJC一线治疗的大型III期研究中获得阳性结果，成为标准一线治疗方案，打破了传统以化疗为主的治疗格局。这些研究成果让人们对其在胃癌围手术期的探索也充满着期待，国内外多个中心陆续开展了多种ICIs联合治疗方案用于胃癌围手术期治疗的III期临床试验，包括ATTRACTION-5（NCT03006705）、KEYNOTE-585（NCT03221426）、MATTERHORN（NCT04592913）等。

ATTRACTION-5研究纳入接受D2或扩大胃癌根治术的pⅢ期GC/GEJC患者，评估纳武利尤单抗联合化疗术后辅助治疗的疗效和安全性，主要终点为无复发生存（RFS）。2023年ASCO大会中公布的数据显示其未达到主要终点[1]。纳武利尤单抗组的3年RFS率与安慰剂联合SOX/CAPOX组相比无显著差异（68.4% vs 65.3%；HR=0.90，95%CI：0.69～1.18；P=0.4363），未达到预计的71%。但其亚组分析显示，PD-L1≥1%的患者能够在纳武利尤单抗加入后得到显著获益，这可能意味着对于PD-L1表达阳性的患者，采用PD-1单抗术后辅助治疗仍具有重要价值。

图1. ATTRACTION-5研究的3年RFS率

KEYNOTE-585研究在1007例局部晚期可切除GC/GEJC患者中评估了帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗新辅助/辅助治疗的疗效和安全性[2]，主要终点为盲态独立评审委员会（BICR）评估的pCR、研究者评估的EFS和OS。2023年ESMO公布的结果显示，该研究虽然达到了主要终点pCR，但这一获益并没有转化为更长的EFS，虽然EFS延长约20个月，但未达到统计学差异。主要队列中，两组的中位OS分别为60.7个月和58.0个月（HR=0.90）；主要+FLOT队列中，中位OS分别为60.7个月和NR（HR=0.93）；生存曲线均紧密交叉。

图2. KEYNOTE-585研究主要队列的EFS

图3. 主要队列（左）和主要队列+FLOT队列（右）的OS结果

MATTERHORN研究设计与KEYNOTE-585相似，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT用于可切除GC/GEJC患者围术期治疗的疗效和安全性，主要终点为EFS[3]。2023年ESMO大会公布的结果显示，截至2023年2月1日，度伐利尤单抗组和对照组各纳入474例患者，基线特征均衡。与对照组相比，经中央试验室评估，度伐利尤单抗联合FLOT可观察到具有显著统计学意义的pCR的改善（19% vs 7%；Δ12%；OR 3.08，P＜0.00001）。度伐利尤单抗组患者接近完全病理缓解（pnCR）比例为27%，相较对照组（14%）提高近一倍。两组的手术和R0切除率相似，在接受手术的患者中，度伐利尤单抗组的肿瘤降期更明显，pT0：度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组为23% vs 11%；pN0：两组为52% vs 37%。

图4. MATTERHORN研究的pCR率

综合上述几项研究，可切除GC/GEJC的免疫联合治疗模式尚未取得改变临床实践的成果，还需要深入挖掘：KEYNOTE-585及MATTERHORN研究均证实ICIs的加入显著改善了pCR，KEYNOTE-585研究中MSI-H和PD-L1 CPS≥1的患者pCR提高更多，MATTERHORN研究中PD-L1表达≥1%和≥5%的患者pCR也提高更多，是否需要根据PD-L1或MSI-H筛选入组人群以探索最佳治疗方案。期待未来更多研究结果的公布进一步明确免疫联合治疗模式在可切除GC/GEJC的重要治疗地位。

图5. KEYNOTE-585研究（上）和MATTERHORN研究（下）的关键亚组pCR率

HER2靶点仍是晚期GC/GEJC的热门探索方向，研究进展可圈可点

HER2仍是目前 GC/GEJC 领域唯一精准治疗靶点。自曲妥珠单抗开启 GC/GEJC 抗 HER2靶向治疗时代以来，针对HER2靶点的探索从未停止，但近十年间拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠单抗的临床研究均以失败告终，一线曲妥珠单抗治疗进展后缺乏有效的后续治疗方案。

直到新型ADC药物T-DXd的出现打破了这一沉寂，凭借DESTINY-Gastric01研究的突破性获益，一举将HER2阳性晚期GC/GEJC三线及以后的中位OS获益提升至12.5个月，开启了胃癌抗HER2 ADC治疗的新时代[4]。另外，在既往至少接受过2种系统化疗的HER2表达（包括IHC3+、IHC2+/FISH+及IHC2+/FISH-）晚期GC/GEJC患者中，RC48治疗的ORR达24.4%，PFS为4.1个月，OS达7.9个月[5]。基于此，中国原研ADC药物RC48于2021年成功获批三线及以上治疗HER2过表达晚期GC/GEJC的适应证。

值得提起的是，2023年ESMO Asia大会公布了DESTINY-Gastric01研究的中国桥接试验DESTINY-Gastric06研究结果[6]。截至2023年6月16日，95例意向治疗人群入组，其中73例经中心实验室确认为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者被纳入全分析集（FAS)。从基线特征上看，IHC 3+患者比例为72.6%；中位治疗线数为2；大约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）]，这意味着DESTINY-Gastric06研究入组患者的既往治疗情况更加复杂。并且与DESTINY-Gastric01研究相比，DESTINY-Gastric06研究纳入的胃食管交界处腺癌（30.1%和14%）、ECOG PS 1分（63%和50%）、可测量病灶直径≥5（60.3%和45%）的患者比例相对更高，总体基线情况更差。

图6. DG06研究与DG01研究患者基线特征

中位随访时间为8.0个月，FAS人群中ICR评估的cORR为28.8%，其中IHC 3+和IHC 2+/ISH+组的ORR分别为32.1%和20.0%。所有患者中INV评估的cORR为35.6%。中位PFS和中位OS分别为5.7个月和10.2个月，中位DOR为7.9个月。

图7. DG06研究的PFS和OS结果

T-DXd的中位治疗持续时间为3.4个月，总体安全性特征可管理。最常见的不良事件（AEs）包括贫血（78.9%），白细胞减少（71.6%）和中性粒细胞减少（61.1%）。25.3%的患者发生COVID-19相关TEAEs，COVID-19相关TEAEs导致的停药仅为5.3%。根据独立委员会的判定，仅3.2%的患者发生间质性肺病（ILD）/肺炎，且均为1、2级。

既往基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02研究的重要成果，T-DXd已经在日本、美国、欧盟、韩国和新加坡等多个国家和地区获批HER2阳性晚期GC/GEJC适应症，并成为多部国际指南推荐的二线治疗方案。DESTINY-Gastric06研究进一步验证了T-DXd在中国人群的卓越疗效和可靠的安全性，有望改写中国HER2阳性晚期GC/GEJC治疗格局，期待其早日在中国获批GC/GEJC适应症。

另外，2023年ASCO大会中公布的DESTINY-CRC02研究[7]进一步证实了T-DXd在HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）的显著获益，确定5.4 mg/kg作为HER2阳性mCRC患者的最佳使用剂量。DESTINY-PanTumor02、DESTINY-PanTumor01研究分别证实了T-DXd在HER2表达泛瘤种和HER2突变乳腺癌及其他泛瘤种的疗效和安全性，期待更多研究数据的公布推动T-DXd用于HER2表达/突变泛瘤种适应症的获批，从而进一步拓宽了T-DXd的获益人群广度。

针对HER2阳性晚期GC/GEJC一线治疗的KEYNOTE-811研究在2023年ESMO大会中公布了其第三次中期分析结果[11]，中位随访38.5个月，曲妥珠单抗联合化疗及帕博利珠单抗方案相比曲妥珠单抗联合化疗显著改善ITT（10.0个月vs. 8.1个月；HR=0.73）和PD-L1 CPS≥1人群（10.9个月 vs. 7.3个月；HR=0.71）的中位PFS。另一个主要研究终点OS在ITT（20.0个月 vs 16.8个月；HR=0.84）和PD-L1 CPS≥1（20.0个月 vs 15.7个月；HR=0.81）的患者中均呈现出阳性趋势，但未达到统计学差异。基于此结果，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及含氟尿嘧啶和铂类化疗方案的适应症更新为用于HER2阳性、PD-L1表达阳性（CPS≥1）晚期GC/GEJC患者的一线治疗。

图8. KEYNOTE-811研究的OS结果

总体而言，靶免化联合治疗模式的出现以及HER2靶向ADC药物的快速发展为HER2阳性晚期GC/GEJC的治疗带来了新的突破，其研究成果已经改变了当前的临床实践，为HER2阳性患者带来了新的希望。

免疫联合化疗的III期研究公布生存结果，新兴靶点的探索如火如荼

免疫联合化疗已经成为HER2阴性晚期GC/GEJC的标准一线治疗方案。2023年度多项免疫联合化疗一线治疗HER2阴性晚期GC/GEJC的III期研究（CheckMate 649、GEMSTONE-303、RATIONALE-305）公布了生存结果[12-14]，进一步夯实了其一线治疗地位。从目前的研究结果来看，不同CPS水平的患者均可从免疫联合化疗的一线方案中获益，这可能意味着PD-L1表达不太可能是整体人群和经筛选人群中的免疫治疗疗效预测的唯一指标。另外，随着以免疫治疗为基础的联合治疗在一线的广泛应用，后线面临的免疫经治患者将越来越多，后线治疗方案如何作出相应调整、临床研究设计是否随之变化，将成为未来需要进一步探索的重要方向。

针对新兴靶点的探索研究也在2023年度取得了颇多进展。2023年CSCO胃癌指南建议临床实践中关注新兴生物标志物的检测，其表格新增Claudin18.2（CLDN18.2）的IHC检测推荐（2B类证据，Ⅲ级推荐）；注释新增：对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行CLDN18.2、FGFR2和HGFR/c-MET等标志物检测。

目前，以CLDN18.2为靶点的药物包括单克隆抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体和ADC药物，它们在胃癌领域的探索已经进入了临床试验阶段，有望为胃癌的治疗确立一种新的靶点。Zolbetuximab是目前CLDN18.2靶点领域研发进展最快的一种单克隆抗体，已在日本提交了新药上市申请。其III期研究GLOW、SPOTLIGHT分别证实了联合CAPOX或mFOLFOX6方案一线治疗相比单纯化疗的显著获益。而TST001则是目前由中国研发速度最快的一款高亲和力、人源化CLDN18.2单克隆抗体。I/IIa期研究TranStar102/TST001-1002（NCT04495296）的队列C证实，TST001联合CAPOX化疗一线治疗在CLDN18.2表达水平≥70%、40%≤表达水平<70%，以及10%≤表达水平<40%的患者中均显示出了良好的抗肿瘤活性。靶向CLDN18.2的ADC药物CMG901在CLDN18.2阳性GC/GEJC患者的前景也在KYM901研究中得以证实。总之，靶向CLDN18.2的赛道研发火热，期待后续更多亮眼数据出现助力成药，届时针对CLDN18.2阳性GC/GEJC的治疗也将发生革命性变化。

图9. KYM901研究的PFS和OS结果

另外，FGFR2也可能是GC/GEJC的一种治疗靶点。Bemarituzumab联合化疗在FGFR2b过表达/HER2阴性GC/GEJC患者中显示出较好的疗效，而Futibatinib单药治疗FGFR2扩增GC/GEJC也展现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性。这些结果提示了FGFR2作为胃癌的治疗靶点的潜力，但针对性的临床研究、治疗方案以及该靶点的检测方法仍需要进一步探索。

总结

总而言之，2023年度GC/GEJC治疗领域取得了一定进展，针对HER2靶点的ADC药物和靶免联合方案在一定程度上改变了HER2阳性晚期GC/GEJC的治疗格局。随着分子检测方法的进步和驱动基因的发现，针对更多靶点的治疗在GC/GEJC中也取得了显著进步，如靶向CLDN18.2的单克隆抗体已经公布了III期研究结果，成药在即；其他多种CLDN18.2靶向药物的探索也在进行中。伴随基因检测技术及靶向治疗的进步，胃癌的精准治疗必将成为有效提高疗效的重要选择。

专家简介

毕锋 教授

教授/主任医师 博士生导师

四川大学华西医院肿瘤内科主任

信号转导及分子靶向治疗研究室主任

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员

中国研究型医院学会肿瘤分会副主任委员

中国老年医学会肿瘤分会副会长

中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会副主任委员

中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会副主任委员

四川省卫健委肿瘤内科首席专家

国家杰出青年科学基金获得者

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