果糖吃多了代谢差！背后的原因是......丨CDS2023|果糖|活性|激酶|脂肪|葡萄糖|蛋白质

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整理｜Key

引言

果糖的主要饮食来源是水果或蔬菜，这样的饮食习惯使得果糖理所当然地成为我们饮食的基本成分，长期以来它都被认为是中性的，甚至是有益的。但自从2002年Bray开始研究全球饮食中的甜味添加剂以来，越来越多的研究表明过量摄入果糖是导致多种代谢性疾病（包括肥胖、慢性肝脏疾病、心血管疾病、慢性肾脏疾病、痛风等）发病率上升的重要原因。

中华医学会糖尿病学分会第二十五次全国学术会议于2023 年11月22-25日在湖北省武汉市举行。来自复旦大学附属中山医院的李小英教授带来讲题《甜蜜的杀手: 果糖与代谢疾病》，让我们一起看看果糖与代谢性疾病剪不断理还乱的这些事儿～

中国人体重与糖尿病变化趋势

李小英教授首先介绍，过去数十年，我国社会经济快速发展，人们生活方式随之改变，营养过剩与失衡，精神与心理压力增大，导致肥胖日趋严重。肥胖与糖尿病的关系十分密切，是2型糖尿病的重要危险因素。

过去30年，我国成人平均体质指数（BMI）增加约1.8 kg/m2，肥胖患病率增加8倍，糖尿病患病率增加14倍[1]。体脂增加是肥胖患者的最重要变化，也是糖尿病发生最关键的因素。

图1 1980-2014年体重与糖尿病变化趋势[1]

中国居民当前膳食结构现状

李小英教授指出，几十年来，我国居民膳食质量稳步提高。我国居民膳食结构变化特点是碳水化合物供能比下降，脂肪和蛋白质供能比保持稳定上升。

图2 1991-2011年营养素供能比变化[2]

果糖摄入与代谢性疾病

果糖与葡萄糖是同分异构体（1g葡萄糖=1g果糖=4kcal），而果糖的甜度是葡萄糖的2.3倍。上个世纪70年代，随着高果糖玉米糖浆的问世，因其甜度高、价格便宜，被西方国家作为甜味剂广泛应用于食品饮料工业当中。

果糖与糖尿病的相关性

李小英教授团队在上海的一个社区进行了长达5年的随访，在1913名糖耐量正常患者中筛选出200例（1:1）进行临床试验，经过5年的随访发现未发生糖尿病患者（n=100）和发生糖尿病的患者（n=100）在年龄、性别、体重、BMI、血清甘露醇均无明显差异。

值得注意的是，5年后发生糖尿病患者组基线果糖水平明显升高（0.86±0.21 vs 1.04±0.62，P=0.07）（表1）。随访期间发现，发生糖尿病患者组5年后果糖浓度增加（图5）。因此，李小英教授预测，果糖可能是患者发生糖尿病的危险因素之一。

表1 两组患者各指标基线水平（讲者PPT）

此外，李小英教授还分享了团队领衔的发表在《糖尿病护理》（Diabetes Care）杂志上的一项前瞻性中国人群队列研究[3]，研究纳入949名基线年龄≥40岁且无糖尿病的社区参与者，在平均3.5年的随访中，共有179名（18.9%）罹患2型糖尿病。空腹血清果糖水平升高与糖尿病发病风险增加呈剂量-反应关系（表2）。

表2 基线空腹血清果糖水平对糖尿病发生风险的HR[3]

这一研究结果提示，空腹血清果糖水平升高与中国中老年人群发生2型糖尿病的风险增加独立相关；较高的空腹血清果糖水平可能是预测糖尿病发生的一个生物标志物和（或）危险因素。

果糖增加代谢性疾病的机制研究

能量调节中枢分子AMPK——代谢调控关键基因

李小英教授提及，腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是机体能量代谢中的一种关键酶，其在大脑、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等代谢器官中均有表达。

维持能量平衡对于细胞和机体的生理稳态是至关重要的。除影响细胞功能外，能量稳态失调还与代谢疾病有关，如肥胖和糖尿病。

机体能量平衡主要受到线粒体所产生的ATP进行调节。AMPK通路在机体ATP耗尽的应激反应中被激活（如低糖、缺氧、心肌缺血、热休克等情况），通过促进脂肪酸氧化和葡萄糖转运正向调节补充细胞ATP。

AMPK还可通过减少葡萄糖和脂肪运输、自噬等途径，抑制ATP消耗过程来维持机体细胞能量储备，包括糖原、甘油三酯和蛋白质等大分子的生物合成。

因此，AMPK是人体细胞内能量的开关，被称为人体的“能量代谢的主调节器”。

图3 AMPK介导的多种代谢途径调控机制概述[4]

箭头表示激活，条形线表示抑制

果糖抑制AMPK激活

李小英教授在细胞实验和动物实验中发现，在进行果糖干预后，AMPK通路中的P-AMPK、AMPKα2及P-ACC被抑制（图7）。

图4 果糖抑制AMPK激活（讲者PPT）

1果糖增加V-ATPase酶活性

溶酶体是细胞内降解蛋白质聚集体和其他大分子和细胞器所必需的细胞器。当细胞内的物质通过自噬被递送到溶酶体时，细胞外的货物通过吞噬作用被摄取并递送到溶酶体进行清除。

由V-ATP酶控制的酸性pH是实现溶酶体功能的一个关键因素。李小英教授团队研究发现，果糖可增加V-ATPase酶活性，即增加溶酶体激活，其可能和AMPK通路抑制相关。

图5 果糖增加V-ATPase酶活性（讲者PPT）

2果糖可能是调节肝脏燃料代谢的信号

果糖分别通过GLUT5和GLUT2进入肠细胞和肝细胞。果糖进入细胞后，被酮己糖激酶磷酸化为果糖-1-磷酸（F1P），它能有效地缓解葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）对GK的抑制作用，使其能够转位到胞浆中，促进肝脏对葡萄糖的摄取和代谢。因此，果糖的催化量可以显著提高肝脏葡萄糖。F1P还可能激活糖酵解的末端步骤丙酮酸激酶，并抑制糖原磷酸化酶。

以上研究表明，膳食中所含的果糖可能是调节肝脏燃料代谢的信号。此外，李小英教授团队发现果糖通过F1P与果糖-1,6-二磷酸醛缩酶B （ALDOB）作用抑制AMPK活性。

图6 果糖代谢产物F1P在肝脏中的作用机制（讲者PPT）

果糖摄入与体重变化、胰岛素敏感性的关系

我们常常说要限时饮食，李小英教授团队做了另一项研究，一组在空腹状态下给予果糖，另一组是在未饥饿的状态下进食果糖，结果发现空腹状态下给予果糖组体重明显增加、胰岛素抵抗明显降低（图7、图8）。

图7 果糖摄入与体重变化关系（讲者PPT）

图8 果糖摄入与胰岛素水平变化关系（讲者PPT）

小结

最后，李小英教授总结到，过量摄入高果糖食物与慢性代谢性疾病密切相关，而这可能与果糖抑制AMPK通路的激活相关。随着果糖导致的健康问题日益受到广泛关注，我们有必要正视其潜在的危害并采取相应的预防措施。

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参考文献：

[1]. NCD Risk Factor Collaboration （NCD-RisC）. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants. Lancet. 2016 Apr 2;387（10026）:1377-1396.

[2]. Zhang B, Zhai FY, Du SF, et al. The China Health and Nutrition Survey, 1989-2011. Obes Rev. 2014 Jan;15 Suppl 1（0 1）:2-7.

[3]. Chen Y, Lin H, Qin L, Lu Y, Zhao L, Xia M, Jiang J, Li X, Yu C, Zong G, Zheng Y, Gao X, Su Q, Li X. Fasting Serum Fructose Levels Are Associated With Risk of Incident Type 2 Diabetes in Middle-Aged and Older Chinese Population. Diabetes Care. 2020 Sep;43（9）:2217-2225.

[4]. Zhang Y, Xiang R, Fang S, Huang K, Fan Y, Liu T. Experimental Study on the Effect of Tibetan Medicine Triphala on the Proliferation and Apoptosis of Pancreatic Islet β Cells through Incretin-cAMP Signaling Pathway. Biol Pharm Bull. 2020 Feb 1;43（2）:289-295.

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