导语

单氟烯烃作为一类重要的含氟化合物，其骨架在电荷分布与偶极距性质上与酰胺结构类似，并且不像酰胺键那样容易在消化系统中被酶水解，因此单氟烯烃结构单元作为仿酰胺结构，常被用于仿肽类蛋白酶抑制剂类药物中。因此，发展高效且经济的单氟烯烃合成方法，是目前该领域亟需解决的问题。偕二氟烯烃已成为有机合成中常用的合成砌块，通过对C-F键的官能团化，可以在引入新分子片段同时包含单氟烯烃单元，因此从偕二氟烯烃出发合成单氟烯烃是解决单氟烯烃选择性合成的一种重要途径。近日，西安交通大学胡明友课题组发展了一种电催化的方式实现了偕二氟烯烃与醛酮的还原脱氟偶联反应，相关成果发表在Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03788)

图1. 单氟烯烃的特性（图片来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

电催化促进的偕二氟烯烃与醛、酮的脱氟交叉偶联反应

在醇中引入氟原子不仅可以改变醇的酸碱性，而且可以提高其生物活性和生物利用度。含氟烯烃结构的醇是药物设计中的重要结构，赋予了分子较高的亲脂性和与靶蛋白结合的亲和力。然而，传统的氟化方法并不适用于烯基氟化物的合成。格氏反应常用于构建醇类化合物，而含氟的格氏试剂一般不稳定。构建氟代烯基醇方法包括还原氟代烯基羰基化合物、用亲电试剂加入氟代烯基自由基或阴离子（图2a）。然而，这些方法存在底物适用范围有限、官能团兼容性差、反应条件苛刻、使用化学计量的金属盐和多步合成等缺点。最近，余文浩课题组报道了一种铬催化的偕二氟烯烃与醛的交叉偶联反应，在该方法中，过量的锰还原剂和三甲基氯硅烷（TMSCl）是必不可少的，同时该反应不适用于酮类化合物（图2b）。本文利用电化学催化偕二氟烯烃与醛酮化合物的还原交叉偶联构建了氟代烯基醇类化合物（图2c）。

图2. 氟代烯基醇的合成（图片来源：Org. Lett.）

该反应表现出优异的底物普适性。一系列芳环、杂环取代的偕二氟烯烃以及各类芳香和脂肪醛酮化合物均能以较好的产率和Z/E选择性转化为相应的氟代烯基醇（图3）。

图3. 底物适用范围研究（图片来源：Org. Lett.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究。首先，作者尝试了克级放大反应，目标产物同样取得了良好的收率和Z/E选择性。同时，作者还对产物3a进行了进一步的转化，氘代反应，消除反应，光延反应以及氧化反应都具有较高的产率（图4）。其中氘代反应的选择性降低，说明该反应不是通过金属对C-F键的插入实现的，而更可能是通过加成-消除机理过程发生的。

图4. 克级反应以及产物转化（图片来源：Org. Lett.）

为了深入探究反应的可能机理，作者进行了一系列控制实验。首先，自由基捕获揭示了单氟烯烃自由基的存在（图5a）。循环伏安测试显示1a在-1.43V的电位下有一个还原峰电流，而2a没有观察到还原峰，说明反应优先还原偕二氟烯烃（注意：此处使用的溶剂很关键，会影响醛的还原电位，在之前的文章中，使用DMSO作溶剂会观察到醛的还原峰，但是本文采用DCE作溶剂并不能观察到醛的还原峰，反应体系中也未观察到醛还原为醇的副产物）。根据控制实验，作者提出了可能的反应机理（图5b）。偕二氟烯烃在阴极上单电子还原，生成自由基负离子A，随后β-F消除生成自由基中间体B，B再次单电子还原形成单氟烯基负离子C，随后被羰基化合物捕获，通过亲核加成形成氟代烯醇。（注：作者之前认为羰基化合物捕获中间体A，再发生还原脱氟。但经审稿人要求得到相关证据，在重新进行了中间体捕获实验后发现先脱氟并还原成负离子C，再与羰基化合物反应更为合理，这也更加科学地解释了单氟烯烃选择性高的原因）。

图5. 机理研究（图片来源：Org. Lett.）

总之，西安交通大学胡明友课题组发展了一种简便、高效的偕二氟烯烃与醛酮的电化学脱氟偶联反应，合成了高立体选择性的单氟烯烃烯丙醇。该反应具有广泛的官能团容忍性，并已成功应用于合成复杂分子。这一成果近期发表在Organic Letters上，论文的第一作者为2021级博士生王晓莹，通讯作者为胡明友特聘研究员。研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省科技厅和西安交通大学的资助。

研究员简介

胡明友，西安交通大学化学学院特聘研究员，博士生导师，课题组长。2013年7月毕业于中科院上海有机化学研究所，获博士学位，师从胡金波研究员；2015年至2018年在美国加州大学伯克利分校（UC Berkeley）从事博士后研究，合作导师为F. Dean Toste教授；2019年加入西安交通大学；目前的研究领域包括有机氟化学、电化学合成、不对称合成以及药化研究等。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

投稿、转载授权、合作、进群等