前言

随着ADAURA研究成果的持续重磅发表，表皮生长因子受体突变阳性(EGFRm+)非小细胞肺癌(NSCLC)患者迎来了全新的术后辅助靶向治疗选择。2023年12月13日，奥希替尼辅助治疗适应症成功准入医保目录，成为首个且唯一*在医保目录内覆盖IB-IIIA期NSCLC术后辅助治疗的三代EGFR-TKI，将惠及更多早期NSCLC患者。

近年来，微小残留病灶(MRD)检测逐渐在早期NSCLC预后评估、术后监测等方面展现出其潜在的应用价值，在未来以MRD为指导的临床诊疗，有望进一步优化EGFRm+ NSCLC术后管理，或可为患者带来巨大的生存获益。医脉通特邀陕西省肿瘤医院张曦教授带您了解MRD在早期NSCLC精准诊疗中的应用。

中流击水，奋楫者进：ADAURA研究开启NSCLC辅助靶向治疗新纪元

随着精准治疗的不断发展，靶向治疗推动了驱动基因阳性NSCLC的治疗变革，并在早期 EGFRm+ NSCLC术后辅助治疗领域展开了深入研究。既往多项III期临床试验显示，一代EGFR-TKI较化疗辅助治疗具有DFS获益，但尚未能有效转化为OS获益¹,²。且真实世界研究提示，一代EGFR-TKI辅助治疗mDFS均在3年左右³，对于生存目标剑指“治愈”的早期NSCLC患者，3年mDFS数据显然不足。三代EGFR-TKI奥希替尼的重磅加入，为EGFRm+ NSCLC辅助靶向治疗带来全新选择。

ADAURA研究是首个探讨三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗可切除IB~IIIA期（AJCC第7版）EGFRm+（Ex19del/L858R） NSCLC的III期研究。研究达到主要终点，对于II-IIIA期患者，奥希替尼组mDFS长达65.8个月，显著优于安慰剂组的21.9个月（HR = 0.23），疾病进展或死亡风险降低77%，其4年DFS率高达70%，较安慰剂组提高一倍之多（图1）。在IB-IIIA期总人群中，奥希替尼组mDFS长达65.8个月，显著优于安慰剂组的28.1个月（HR = 0.27），疾病进展或死亡风险降低73%，其4年DFS率高达73%，较安慰剂组提高近一倍（图2）。此外，奥希替尼辅助治疗在所有亚组中均具有一致性DFS获益，且不受既往接受辅助化疗情况的影响⁴。

图1. II-IIIA期人群的DFS分析（主要终点）

图2. IB-IIIA期总人群的DFS分析

今年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会与《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步发表了 ADAURA 研究的OS结果，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为85%和73%（HR = 0.49, P＜0.001），（图3）。在IB-IIIA期全人群中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为88%和78%（HR = 0.49, P＜0.001），（图4）。奥希替尼辅助治疗使II-IIIA期和IB-IIIA期患者死亡风险均显著下降51%。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组中具有一致性OS获益，无论患者是否接受辅助化疗或疾病分期，均不影响奥希替尼辅助治疗的OS获益。在安全性方面，奥希替尼的安全性分析与既往报道一致，未出现新的安全信号⁵。

图3. II-IIIA期人群的OS分析

图4. IB-IIIA期总人群的OS分析

ADAURA研究以长达65.8个月的mDFS和高达88%的5年OS率使IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者长久生存成为可能。奥希替尼不仅在辅助靶向治疗领域完成了疗效突破，其在可及性方面，更是实现了一线、二线及辅助治疗适应证医保全覆盖。在2023年12月13日，奥希替尼术后辅助治疗适应证已成功准入医保目录，适用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19 缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗（图5）。

图5. 奥希替尼辅助治疗适应证纳入国家医保目录

此次奥希替尼术后辅助治疗适应证纳入医保，将极大地减轻患者经济负担，并将使奥希替尼辅助治疗的卓越疗效实实在在的覆盖到更多早期EGFRm+ NSCLC患者，助力患者实现长久生存。当然，若想实现长久生存的目标，准确及时地监测疾病进展同样是关键所在。

与时俱进，开拓创新：NSCLC MRD专家共识的建立明确MRD检测的必要性

肿瘤患者在完成常规的根治性治疗方案后，通常利用传统的影像学或实验室方法监测疾病进展。但在分子层面上具有残留病灶的患者往往很难通过传统监测方法发现，这为后续疾病复发/转移埋下了隐患。近年来，MRD作为一种能够早于传统监测方法评估疾病进展的划时代生物标志物，已展现出其潜在的应用价值。

MRD的概念最初源于血液肿瘤，后逐步延伸至实体肿瘤，检测对象主要包括有循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）等，检测的基本技术包括肿瘤先验分析（个体化定制或 NGS panel）和肿瘤未知分析（NGS panel和多组学技术）⁶。MRD诊断阈值和临床诊断阈值可将肿瘤分为三种状态：临床进展、MRD以及治愈（图6）⁷。

图6. MRD诊断阈值和临床诊断阈值将癌症分为三种状态

在肺癌领域，基于ctDNA指导的MRD检测因其可超前预判早期肺癌复发轨迹被大家更多认识。在 2017 年，来自欧洲人群的第一项肺癌术后MRD监测试验TRACERx 研究通过追踪前期入组的100例NSCLC患者术后血液标本，揭示了早期肺癌术后复发ctDNA系统进化轨迹。该研究显示，ctDNA检测对疾病复发的鉴定早于传统影像学，中位超前预判时间窗为70天。此外，动态ctDNA负荷变化也反映了辅助化疗的疗效⁸。同年，基于北美人群的一项肺癌MRD监测回顾性研究提示，ctDNA 检测阳性可早于约 72%的影像学诊断的肿瘤复发，中位超前预判时间窗为5.2个月⁹。2019年，基于中国人群的首个国际精准评估ctDNA围手术期动态变化的前瞻性试验Dynamic研究同样发现ctDNA检测较影像学平均超前预判时间窗为165天，并提示ctDNA-MRD状态与术后辅助治疗密切相关¹⁰。

基于早期MRD在肺癌领域的探索成果，2021年第18届中国肺癌高峰论坛达成了我国首个《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》，共识建议：早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理，建议每3~6个月进行一次MRD检测（共识级别：2A）⁶。NSCLC MRD专家共识的发表具有里程碑式的意义，为MRD的进一步探索提供了强有力的支持。

风禾尽起，大有可为：MRD检测有望指导早期NSCLC全病程管理

随着对MRD的逐步深入探索，MRD检测在早期NSCLC预后评估、复发监测、疗效监测等方面已显现出举足轻重的应用价值。

在预后评估方面，无论治疗前后，早期NSCLC MRD检测阳性均提示与预后不良相关。发表于Ann Oncol的一项研究分析了88例早期NSCLC患者的363份血浆样本，研究显示，早期NSCLC患者接受手术、手术+辅助治疗或放化疗后2周至4个月（landmark时间点）内ctDNA-MRD检测阳性患者较阴性患者无复发生存期（RFS）（HR=14.8, P <0.00001）和OS（HR=5.48, P <0.0003）均更短。此外，研究还提示，治疗前ctDNA-MRD检测阳性患者较阴性患者RFS（HR=3.14, P=0.003）和OS（HR=2.97, P=0.01）同样更短¹¹。

在复发监测方面，动态MRD状态可用于实时监测NSCLC术后复发状态。由吴一龙教授团队在Cancer Discovery杂志上发表的大型NSCLC MRD前瞻性研究，共纳入261例可手术NSCLC患者，913个外周血样本。研究显示，在每3-6个月动态MRD（Longitudinal）检测的数据中，术后MRD持续阴性患者96.8%未复发，MRD阳性患者复发率则高达89.1%。14例术前ctDNA阴性、术后复发的患者在术后均检测到MRD（敏感性100%），因此术前能否检测到ctDNA并不影响术后MRD监测。此外，研究还提示，II-III期患者MRD转阳或者复发的高峰期出现在术后18个月左右，随后复发风险逐渐降低，持续未转阳有可能代表接近治愈人群¹²。

在疗效监测方面，辅助治疗后MRD状态可为NSCLC术后辅助治疗疗效评估提供参考。 由中 国医学科学院 肿瘤医院高树庚教授团队开展的前瞻性肺癌MRD试验CALIBRATE-NSCLC研究共收集了 64 例早期 NSCLC患者辅助治疗后的血浆样本，ATG-seq 检测获得患者辅助治疗后 MRD 状态。 研究显示，辅助治疗后 MRD 阳性患者复发风险显著高于辅助治疗后 MRD 阴性患者（HR=3.22, P=0.009），提示辅助治疗后 MRD 状态可预测患者复发风险，并指导患者辅助治疗后临床干预¹³。

同时，多项研究均显示，术后MRD状态可提示NSCLC患者能否从术后辅助治疗中获益¹²,¹³。尤其是对于术后MRD检测阴性的患者，盲目进行术后辅助治疗或许并不能从中获益¹²,¹³。因此，随着测序技术水平的进一步提高，当可以通过ctDNA检测准确评估患者体内肿瘤负荷时，或可科学、合理地通过MRD监测给予NSCLC患者药物假期。从ADAURA 临床试验出发，EGFRm+ NSCLC患者术后通过 MRD监测予以指导奥希替尼用药（图7），而非连续性用药模式，理论上是否可以延缓肿瘤EGFR靶向治疗耐药克隆的发展，从而延缓耐药？同时可以减轻患者治疗负担，享受一段时间的“药物假期”¹⁴。我们期待后续可以看到关于该问题的更多解答。

图7. 应用MRD指导早期NSCLC实现治疗假期

当前，MRD检测在早期NSCLC诊疗中的应用虽表现出广阔前景，但其临床价值仍需更多的临床研究和临床数据支撑，未来需开展更大型的前瞻性研究来明确通过纵向的监测MRD指导治疗是否真的能够改善患者预后以及确定标准化的检测Panel。相信在未来随着MRD更多研究的不断开展，MRD检测能够更便捷地应用于临床实践，助力患者实现长久生存。

小结

早期NSCLC辅助治疗在近几年取得了突飞猛进的进展，ADAURA研究引领了EGFRm+ NSCLC辅助靶向治疗的发展，为患者长久生存提供了可能。MRD作为NSCLC划时代的生物标志物，其在早期NSCLC预后评估、复发监测、疗效监测等方面已展现出巨大的应用价值，为患者实现长久生存的目标近一步保驾护航。相信在未来随着MRD检测对术后辅助治疗的明确指导，早期EGFRm+ NSCLC患者治愈有望。

专家简介

张曦 教授

  • 肿瘤学博士，陕西省肿瘤医院胸外科主任医师

  • 中国医药教育协会化疗专委会常委

  • 中国抗癌协会肿瘤微创专委会委员

  • 世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专委会委员

  • 陕西省抗癌协会肿瘤微创治疗专委会副主任委员

  • 陕西省抗癌协会纵隔肿瘤专委会副主任委员

  • 陕西省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员

  • 陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委

  • 陕西省抗癌协会肺癌专委会常委

  • 陕西省抗癌协会纳米肿瘤学专委会常委

  • 陕西省抗癌协会肿瘤筛查专委会常委

  • 陕西省老年协会肺癌专委会常委

  • 陕西省抗癌协会食管癌专委会委员

参考文献：

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14.张嘉涛,杨学宁,吴一龙.引领肺癌治疗新时代的标志物——微小残留病灶[J].循证医学, 2021, 21（1）:5.

*日期截止至2024年1月2日

撰写：Shirley

审校：Ari

排版：Babel

执行：Faline

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