前言

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已步入精准治疗时代，以表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的分子靶向治疗的问世，彻底改变了既往NSCLC的治疗模式。随着EGFR-TKI的迭代发展，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI凸显出更优的疗效和安全性，且治疗战线不断前移，从后线到一线，再到辅助治疗，奥希替尼均展现了优渥的疗效。如今，奥希替尼持续向前探索，有望实现围手术期全程靶向治疗模式，突破新壁垒。深圳市人民医院彭彬医师分享一例EGFR突变NSCLC患者接受奥希替尼联合化疗新辅助治疗后达到部分缓解（PR），经纵隔镜活检充分评估后，行机器人辅助左上肺癌根治术并达到R0切除的病例，患者后续接受奥希替尼辅助治疗并持续随访中。【医脉通】特邀深圳市人民医院王光锁教授对病例进行点评，旨在为EGFR突变NSCLC患者的围术期治疗提供参考。

病例分享

彭彬 主治医师

  • 深圳市人民医院胸外科，在读博士

  • 广东省深圳市抗癌协会肺结节专业委员会 副主任委员

  • 广东省深圳市医学机器人外科应用专业委员会 委员兼秘书

  • 广东省深圳市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 委员

  • 广东省深圳市抗癌协会肿瘤康复专业委员会 委员

病例简介

基本信息：患者女性，64岁。

主述：确诊左上肺腺癌半年余。

现病史：

  • 患者于2022年10月无明显诱因下出现心前区胀闷感，伴气促，呼吸不畅，有堵塞感，活动后加重，不能自行缓解，气促加重及坐起时明显2天而就诊，CT检查后以“肺占位查因”收入呼吸内科。

既往病史：

  • 既往高血压20余年，目前口服苯磺酸氨氯地平降压治疗，自诉血压控制可。18年前因子宫肌瘤行子宫切除术。脑膜瘤病史2年，未处理，定期复查。

辅助检查

胸部增强CT（2022-10-22）

  • 左肺上叶周围型肺癌可能大；两肺多发实性小结节，请结合临床随访复查。纵隔多发淋巴结显示。

图1. 胸部CT（2022-10-22）

颅脑增强MRI（2022-10-29）

  • 左侧小脑半球占位，考虑脑膜转移与脑膜瘤鉴别，双侧顶叶脑表面多发点状强化灶，以右侧为著，考虑脑膜转移。双侧额顶叶多发缺血灶。

全身PET-CT (2022-11-01)

  • 左舌叶支气管狭窄，伴高代谢软组织肿块，考虑中央型肺癌可能性大。纵隔 2L、2R、5 区多发转移淋巴结。右肺下叶、中叶多发小结节，未见明确代谢增高，建议密切观察除外转移。

  • 左侧小脑半球肿块，病灶低代谢，结合头颅MR，提示脑膜瘤可能大。原片提示双侧顶叶、枕叶脑膜强化结节，当前PET-CT 未明确显示。

图2. PET-CT（2022-11-01）

组织活检：（左舌叶肺组织）见少量异型细胞，结合免疫组化结果，符合肺腺癌。免疫组化：CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+）。

基因检测：EGFR 19号外显子插入（EGFR 19Del），STK11融合。

第一次多学科联合会诊（MDT）诊断：左上肺浸润性腺癌 T2N3Mx（脑膜转移基本排除、右肺多发结节转移不除外）。

患者治疗经过

新辅助治疗：奥希替尼80mg qd治疗半年（2022-11-25开始），同时联合培美曲塞+卡铂化疗两个周期（2022-11-25、2022-12-17），患者后期拒绝继续化疗。

复查胸部CT（2023-03-08）

  • 左肺上叶肿块较前稍缩小，两肺多发小结节大致同前，纵隔淋巴结大致同前。疗效评价：PR。

图3. 复查胸部CT（2023-03-08）

复查PET-CT（2023-05-08）

  • 左肺上叶舌段实性结片灶，病灶较前缩小，代谢减低，浸润肋胸膜代谢消失。纵隔（2R、4L、5区）稍大密度较高淋巴结，较前明显缩小、减少，代谢消失。原报告提示右肺中叶、下叶实性结节，本次未见显示。

图4. 复查PET-CT（2023-05-08）

复查胸部CT（2023-06-13）

  • 左肺上叶舌段肿块，周围少许阻塞性炎症，范围大致同前；两肺多发小结节，大致同前。疗效评估：PR。

图5. 复查胸部CT（2023-06-13）

第二次MDT意见：患者III期肺癌可能，靶向联合化疗治疗后，肿瘤缩小，活性明显抑制，纵隔（2R、4L、5 区）稍大密度较高淋巴结，较前明显缩小、减少、代谢消失，考虑为淋巴结转移灶经治疗后已失活。原报告提示右肺中叶、下叶实性结节，本次未见显示，影像科会诊，排除转移可能，拟行纵隔镜淋巴结活检4R组淋巴结，排除转移后行肺癌根治手术。

手术治疗：2023年7月21日行纵膈镜4R组淋巴结活检，结果提示右侧4R组淋巴结未见癌（0/4）。后续行机器人辅助左上肺癌根治术，手术达到R0切除。

术后病理结果：左上肺叶病变为肺浸润性肺腺癌，中分化，肿瘤大小3.1×2×1.5cm，腺泡型（90%）+贴壁型（10%），间质内广泛纤维组织增生伴玻璃样变性及炎细胞浸润。

术后诊断：ypT2aN0M0 IB期。

术后治疗：奥希替尼80mg qd辅助维持治疗至今。

术后复查CT（2023-10-23）：左肺上叶术后改变，术区见少许条索影。原左肺上叶舌段肿块现片未见显示，余双肺数枚小结节，大致同前。肺门、 纵隔未见淋巴结肿大。

病例点评

王光锁 教授

  • 外科学博士，博士研究生导师，主任医师、教授

  • 深圳市人民医院胸外科主任

  • 深圳市呼吸疾病研究所副所长

  • 哈佛大学访问学者

  • 曾获南粤好医生、深圳好医生、岭南名医，广东省优秀临床科主任，深圳市五一劳动奖章、深圳十大杰出青年等称号

  • 世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤分会青委会副主任委员

  • 中国医师协会胸外科分会委员

  • 中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

  • 中国抗癌协会机器人与腔镜专业委员会委员

  • 广东省医学会胸外科分会副主任委员

  • 广东省医学会机器人外科学分会副主任委员

  • 广东省胸部疾病学会加速康复外科专业委员会主任委员

  • 广东省医师协会胸外科分会副主任委员

  • 深圳市医师协会机器人外科应用专业委员会主任委员

  • 中国肺癌防治联盟深圳肺癌专业委员会主任委员

III期NSCLC进入MDT模式下精准诊疗时代，奥希替尼有望引领围术期靶向治疗全新变革

随着诊疗技术和治疗手段的不断革新，NSCLC的管理逐渐呈现出个体化、精准化、多学科、综合治疗的发展趋势。III期NSCLC作为一类高度异质性的疾病，其是否可行完全切除手术需经多方评估，诊疗涉及呼吸内科、肿瘤科、胸外科、病理科、影像科等多学科范畴，其治疗模式更需从单一模式向MDT模式下手术联合围术期治疗的综合治疗模式转换，以期进一步改善患者预后、延长生存。

在围术期综合治疗模式中，术后辅助治疗是减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗组成。三代EGFR-TKI奥希替尼已成为IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的标准辅助治疗方案，其5年总生存（OS）率高达88%，即使在IIIA期亚组中，其中位无病生存期（DFS）仍长达55.1个月，5年OS率高达85%¹,²，为更多患者带来治愈机会。奥希替尼在中国人群中同样获益显著，ADAURA研究中国亚组数据³显示，在IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者中，奥希替尼与安慰剂相比可降低71%的疾病复发或死亡风险，5年OS率更是高达93%，具有较全球人群潜在更优的生存获益，为中国早中期EGFR突变NSCLC患者带来长生存曙光。令人惊喜的是，奥希替尼辅助治疗适应症已于2023年12月13日成功准入医保⁴，成为目前唯一*在医保目录内可进行术后辅助治疗的三代EGFR-TKI。奥希替尼长达3年的辅助治疗所带来的经济负担将不再是影响其临床选择和合理应用的因素，未来将助力更多NSCLC患者实现长期生存目标。

此外，术前新辅助治疗可更早地控制病灶，使肿瘤分期降低，提高R0切除率，同时可避免术中肿瘤细胞向远处播散，从而降低术后局部复发和远处转移发生率，使患者的生存期得以延长。而且，术前治疗还有助于评估治疗方案在体内的治疗效果，并可能指导辅助治疗⁵。当前，在驱动基因阴性NSCLC治疗中，免疫治疗联合化疗已取得突破性进展⁶，而对于驱动基因阳性NSCLC，新辅助靶向治疗也陆续涌入视野，如今已取得初步成果。NEOS研究⁷结果显示，奥希替尼新辅助治疗在II-IIIB期EGFR突变患者中客观缓解率（ORR）高达71.1%，疾病控制率（DCR）达100%，93.8%接受手术的患者实现R0切除，且安全性良好。NEOS研究结果提示奥希替尼作为可切除EGFR突变NSCLC患者的新辅助治疗具有广阔的应用前景。为进一步明确新辅助靶向治疗的获益情况，大型全球多中心III期试验NeoADAURA研究⁸正在进行中，将对比奥希替尼单药或联合化疗与单纯化疗新辅助治疗EGFR突变NSCLC的疗效与安全性，结果值得期待，或可正式开启可切除EGFR突变NSCLC患者新辅助靶向治疗新纪元。

本病例患有局部多发转移的EGFR突变NSCLC，在MDT会诊下进行诊疗，治疗过程中奥希替尼联合化疗新辅助治疗将潜在可切的IIIB期NSCLC实现缩瘤并诱导病理缓解和淋巴结降期。值得一提的是，本例患者在根治术前进行了纵隔镜检查以排除淋巴结转移，这也是目前判断肺癌纵隔淋巴结是否转移最准确的方法，在肺癌术前病理分期中，其敏感性（真阳性率）和特异性（真阴性率）分别可达90%以上和100%⁹。尽管纵隔淋巴结影像学定性（CT、MRI）给治疗前的分期提供了极有价值的证据，但其准确性较低（假阳性率50%，假阴性率20%），因此仍然不能取代纵隔镜的诊疗价值⁹。在排除纵隔淋巴结转移后，患者接受了机器人辅助下肺癌根治术，达到了R0切除。术后奥希替尼辅助治疗又可降低复发风险，使患者持久获益，所展现出的良好疗效进一步证实了奥希替尼围术期治疗EGFR突变NSCLC的可行性。贯穿诊疗全程涵盖术前新辅助治疗和术后辅助治疗的奥希替尼围术期治疗模式或将为NSCLC患者带来更大获益。

参考文献（向上滑动查看）：

1. Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.

2. Herbst RS, Tsuboi M, John T , et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ASCO, Abstract LBA3.

3. Wang J, Wu Y-L, Lu S, et al. Adjuvant Osimertinib in Patients with Stage IB–IIIA EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer After Complete Tumor Resection: ADAURA China Subgroup Analysis[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2023: 100621.

4. http://www.nhsa.gov.cn/module/download/downfile.jsp?classid=0&filename=51460acf3ce4483e874f5be955b15d59.pdf

5. Lee Jay M, McNamee Ciaran J, Toloza Eric et al. Neoadjuvant Targeted Therapy in Resectable NSCLC: Current and Future Perspectives.[J] .J Thorac Oncol, 2023, 18: 1458-1477.

6. Forde PM, Spicer J, Lu S,et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med.2022 May 26;386(21):1973-1985.

7. Lv Chao, Fang Wentao, Wu Nan et al. Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR-mutant resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): A multicenter, single-arm, open-label phase 2b trial.[J] .Lung Cancer, 2023, 178: 151-156.

8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04351555?term=NeoADAURA&rank=2

9. 王洪武,金发光,柯明耀.支气管镜介入治疗.北京:人民卫生出版社，2017:183-187

* 日期截止至2024年1月4日

撰写：Aurora

审校：Ari

排版：Babel

执行：Squid

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