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病理诊断是肿瘤“金标准”

撰文丨Key

肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），NSCLC占所有肺癌80%，可以分为不同的组织学类型, 主要包括腺癌（≥40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（LCC）（10%）。病理诊断是诊断肿瘤的“金标准”，最重要的是病理诊断部分，肿瘤的鉴别诊断常常运用免疫组化的方法来实现。

免疫组化（IHC）是应用免疫学基本原理——抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂显色来确定组织细胞内抗原（多肽和蛋白质），对其进行定位、定性及相对定量的研究。那么肺癌常用的免疫组化指标有哪些？其临床意义是什么？本文带大家一起解读。

免疫组化在肺癌中的作用

1. 判断是否患有肺癌和肺癌的恶性程度；

2. 对肺癌进行更深入的病理分型以帮助指导临床治疗方案；

3. 在发现转移瘤的时候帮助确定原发部位。

2023年CSCO指南推荐指标

肺腺癌：TTF-1、Napsin A；

肺鳞癌：CK5/6，P40或P63；

小细胞癌：CD56、Syno、CgA、INSM1、TTF-1、CK、Ki-67（其中INSM1是2023版指南最新增加的标志物）。

（一）腺癌

  • TTF-1（甲状腺转录因子-1）

1. 75%-85%肺腺癌表达，也表达于肺神经内分泌肿瘤，鳞癌通常不表达；

2. 分化越差（如浸润性粘液腺癌、胶样腺癌）则越可能表达缺失；

3. 在肺的转移性腺癌中，TTF-1几乎均不表达。

  • Napsin A（新天冬氨酸蛋白酶 A）

1. 70%-90%的肺腺癌表达，3%肺鳞癌表达，肺神经内分泌肿瘤不表达，与TTF-1结合是检测腺癌最好的标志物组合；

2. 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性；

3. 部分转移性肺癌表达，如肾细胞癌、少部分甲状腺乳头状癌、子宫内膜腺癌、卵巢腺癌、胆管细胞癌等。

  • CK7（细胞角蛋白-7）

1. 敏感性高，几乎100%肺腺癌表达；

2. 特异性差 ，30%-60%肺鳞癌表达，表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、子宫、等多种器官的腺癌，需与 TTF-1、NapsinA 联合应用。

  • SP（肺泡表面糖蛋白）

1. 主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar细胞分化特征的腺癌；

2. 在差分化肺腺癌中，常常表达缺失。

（二）鳞癌

  • p63/P40：P40是P63 蛋白的一个亚型，它们都位于细胞核内，超过90%的肺鳞病会强烈表达，腺癌则基本不表达。

  • CK5/6：超过3/4的肺鳞癌阳性，上皮样间皮肿瘤高表达，因此需要与P63结合使用；

与分化、分级无关。

  • DSG3：85%~90%的肺鳞癌表达DSG3；几乎不表达于肺腺癌（<2%）。

（三）神经内分泌癌

  • CgA、Syn和CD56

CgA（嗜铬素A）+Syno（突触素）+CD56是最常用的神经内分泌标志物组合， 其中CgA的特异性最强，CD56 最为敏感但缺乏特异性。Syno在小细胞肺癌中表达较多，在鳞癌表达极少，因此可用于小细胞癌与肺鳞癌的鉴别诊断。

  • Ki-67（增殖指数）

1. Ki-67有助于鉴别不同类型的神经内分泌癌。如典型类癌的Ki-67增殖指数≤5%（低级别），非典型类癌为5%~20%（中级别），大细胞肺癌≥60%（高级别），小细胞肺癌为50%～100%（高级别）；

2. Ki-67阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差 ，对化疗也越敏感。

（四）小细胞肺癌

  • CgA+Syn+CD56

最常用的神经内分泌标志物组合；

  • Ki-67

鉴别小细胞肺癌和低中级别神经内分泌癌的重要指标，Ki-67在小细胞肺癌中一般较高，为50%～100%。

  • INSM1

2023版CSCO指南里新增了INSM1（胰岛素瘤相关蛋白1）作为小细胞肺癌的免疫组化标志物，多项研究证明了INSM1在肺神经内分泌瘤具有优秀的敏感性和特异。而且INSM1是细胞核染色，上述3个经典的标志物是细胞质或细胞膜染色，对组织损伤较重的标本，INSM1核染色更明显，采用INSM1更有优势。

据免疫组化鉴别不同肿瘤

表1 肺腺癌与肺鳞癌的鉴别

  • 肺癌与胸膜间皮瘤的鉴别

1. 尚无100%的特异性标志物，因此应至少选择2个间皮和2个上皮标志物。

2. 根据抗体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白（Calretinin）、CK5或CK5/6、Wilms 肿瘤基因1（Wilms tumour gene-1，WT-1）和D2-40。

  • 大细胞肺癌的鉴别

大细胞肺癌一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征。由此可见，大细胞肺癌是一类排他性诊断，指的是除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排除性诊断。

临床案例小测

1. 病理诊断：“右肺”穿刺组织，镜下示浸润性腺癌，请结合临床。

免疫组化：TTF-1(+)，NapsinA(+)，P63(-)，CK5/6灶(+)，CDX-2弱(+)，villin小灶(+)，SATB2(-)，Her-2(2+)，EGFR(2+)，P53散在(+)，Ki67(+)80%，PD-L1(GR110)CPS=20。

答案

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腺癌

2. 病理诊断：“左固有上叶开口”非小细胞癌，请等免疫。

免疫组化：CK5/6(3+)，P63(+)95%，TTF-1(-)，NapsinA(-)，ALK(-)，PD-L1(GR110)TPS=90%，P53(-)，P16(-)，Ki67(+)90%。

答案

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鳞癌

3. 病理诊断：“右肺下叶”神经内分泌癌，请等免疫。

免疫组化：癌细胞Syn、CgA、CD56和TTF-1阳性，CK部分阳性，NapsinA、P40和P63阴性，Ki67 index约90%。

答案

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小细胞肺癌

参考资料：

[1]中华医学会肿瘤学分会. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022年）[J]. 中华医学杂志,2022,102（23）:1706-1740.

[2]国家卫生健康委办公厅. 原发性肺癌诊疗指南（2022年版）[J]. 协和医学杂志,2022,13（4）:549-570.

[3]中国临床肿瘤学会，2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.

审核专家：于江泳教授

责任编辑：Sheep

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