近年来，免疫治疗彻底改变了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，免疫单药或联合化疗为晚期患者带来的长生存获益已经深入人心[1-3]。对于早期NSCLC患者，围手术期免疫治疗能否改善长期生存？在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-671研究给出了肯定的答案，证实帕博利珠单抗联合化疗新辅助+帕博利珠单抗辅助治疗能够给可切除NSCLC患者带来无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）的双重改善[4]。医脉通特邀空军军医大学唐都医院姜涛教授进行专访，深入解读KEYNOTE-671研究结果，并对NSCLC免疫治疗前景进行展望。

- 姜涛教授 -

  • 空军军医大学唐都医院 胸腔外科主任

  • 医学博士 硕士、博士研究生导师

  • 转化医学国家重大科技基础设施 (西安) 特聘研究员(PI)

  • 国家癌症中心食管癌质控委员会质控专家

  • 空军军医大学呼吸疾病研究所副所长

  • 陕西省医师协会胸外科医师分会会长

  • 中华医学会西安胸外科分会主任委员

  • 中国医师协会胸外科医师分会常委

  • 国际食管疾病学会中国分会常务理事 (CSDE)

  • 西安抗癌学会第一届理事会理事

  • 兼胸部肿瘤专业委员会主任委员

  • 中国抗癌协会食管质控委员会委员

  • 陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员

  • 陕西省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

  • 陕西省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

  • 陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员

  • 《创伤外科杂志》常务编委

  • 获国家及省部级课题九项

  • 中国人民解放军军队院校育才奖银奖

  • 陕西省“三秦学者”创新团队带头人

  • 陕西省科学技术一等奖三项

OS是肿瘤治疗金标准，KEYNOTE-671研究OS获益为围手术期免疫治疗提供有力证据

姜涛教授：近年来，多项Ⅲ期临床研究证实围手术期免疫治疗可以给可手术NSCLC患者带来明显获益，将免疫治疗在NSCLC中的应用从晚期一线推进到围手术期阶段。在NSCLC围术期免疫治疗研究终点设计上，既有短期疗效指标病理完全缓解（pCR）和主要病理缓解（MPR），也有中期疗效指标EFS和无病生存期（DFS），还有研究者追求的终极目标—长期疗效指标OS。为加快研究进度和药物审批进程，很多NSCLC围手术期治疗研究会选择短期和中期疗效指标作为主要终点，但是OS仍然是目前无法撼动的评价抗肿瘤药物疗效的金标准。

KEYNOTE-671研究是目前唯一以EFS和OS为双主要终点的NSCLC围术期免疫治疗Ⅲ期临床研究，充分体现了研究者探索NSCLC围手术期免疫治疗的决心和对临床研究终极目标的追求。2023年ESMO会议上，KEYNOTE-671公布的数据显示，在EFS数据方面，帕博利珠单抗组与对照组相比，显著降低了41%（HR=0.59，95%CI 0.48-0.72）的复发与转移风险；在OS数据方面，帕博利珠单抗组较对照组显著降低了28%（HR 0.72；95% CI：0.56～0.93；P = 0.00517）的死亡风险[4]。KEYNOTE-671研究达到了EFS和OS双终点，证实“三明治”式围手术期免疫治疗方案具有确切的疗效，为该方案的临床应用提供了有力证据，进一步增强了临床医生采用围手术期免疫治疗的信心。

新辅助免疫治疗提升早期NSCLC患者生存和生活质量，围手术期精准免疫治疗仍面临挑战

姜涛教授：对于外科医生来说，最大限度地切除病变组织并且最大限度地保留正常组织是基本原则和追求目标。对于可切除NSCLC患者来说，通过新辅助免疫治疗，可以提高R0切除率缩小手术切除范围，最大程度地保留患者的呼吸功能，提高患者生活质量。在KEYNOTE-671研究中，帕博利珠单抗组和对照组分别有98.5%和95.3%的患者接受了手术切除，帕博利珠单抗组的R0 切除率达到92%，较对照组84.2%的R0 切除率提高了近10%[5]。

目前临床上在NSCLC精准免疫治疗方面已经积累了丰富的经验，在早期NSCLC围手术期精准免疫治疗上，还面临着很多挑战。首先是精准选择人群，应根据基因检测和PD-L1表达等分子标志物检测结果，选择适合围手术期免疫治疗的患者；其次是选择个体化的治疗方案，目前NSCLC围术期免疫治疗方案有新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗以及“三明治”模式，临床上应基于现有研究证据，根据患者情况，选择个体化的治疗方案；第三，对于新辅助免疫治疗达到pCR的患者，术后辅助治疗策略的制定需要从患者复发风险、药物治疗的经济型等方面进行综合考量，可以通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测评估患者的复发风险，但是仍然有待开展更多研究；第四，在围手术期治疗中，需要平衡疗效和不良反应，根据临床研究和实践经验选择合适的治疗周期和治疗剂量。

探索更多免疫联合治疗方案有望进一步提升NSCLC患者长生存获益

姜涛教授：目前免疫治疗在早期和晚期NSCLC中都取得了好的疗效，但是未来还需要继续探索，取得更多突破。我们知道，医学发展是一个实践、检验、再实践和再检验的过程，最终目的都是为了让患者取得高质量的长期生存，这是亘古不变的道理。免疫治疗作为抗肿瘤治疗历史长河中的一个点，在发展过程中既有欣慰也有惆怅。目前NSCLC免疫治疗还需要寻找更好的生物标志物，实现更精准的治疗，另外还要探索更多更好的免疫联合治疗方案。

免疫治疗联合抗体偶联药物（ADC）是目前最有前景的联合治疗方案之一，EVOKE-02研究是一项全球、开放标签、多队列、II期研究，旨在评估帕博利珠单抗+TROP2-ADC±铂类化疗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的疗效和安全性，2023年世界肺癌大会（WCLC）上，EVOKE-02研究公布的初步结果显示，总体人群客观缓解率（ORR）为 56%，队列A（PD-L1 TPS≥50%）和队列B（PD-L1 TPS<50%）的ORR分别为69%和44%[6]。目前探索帕博利珠单抗联合TROP2-ADC对比帕博利珠单抗一线治疗驱动基因阴性且PD-L1≥50%晚期NSCLC的疗效和安全性的全球、随机化、开放标签随机对照III期研究TROPION-Lung08[7]正在进行中，希望能够突破目前免疫联合化疗的瓶颈，进一步改善患者长期生存。

参考文献

[1] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. J Clin Oncol. 2021;39(21):2339-2349.

[2] Garassino MC, Gadgeel S, Speranza G, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. J Clin Oncol. 2023;41(11):1992-1998.

[3] Novello S, Kowalski DM, Luft A, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. J Clin Oncol. 2023;41(11):1999-2006.

[4] Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.

[5] Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(6):491-503.

[6] Cho BC, et al. Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study.2023 WCLC, OA05.04.

[7] Zhou C, et al.TROPION-Lung08: Datopotamab Deruxtecan Plus Pembrolizumab in Untreated Advanced/Metastatic Non-small Cell Lung Cancer （NSCLC）.2023 WCLC, P2.08.

审校：Faline

排版：Faline

执行：Babel

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