前言

手术是早期（I-IIIA期）可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方式，但仍有超过半数的患者在5年内依旧难逃复发转移的厄运[1]。围术期治疗是降低疾病复发、提高整体治愈率的重要方法，其中，靶向治疗已成为驱动基因阳性患者围术期治疗的关键探索方向。ADAURA研究率先确立了辅助靶向治疗在表皮生长因子受体（EGFR）经典突变NSCLC中的标准地位，新辅助靶向治疗也显示出具有前景的临床趋势，NSCLC围术期精准医学不断丰富。医脉通特邀江苏省肿瘤医院李明教授和蒋峰教授结合NSCLC围术期靶向治疗临床研究现状和面临问题，探讨未来围术期靶向治疗的发展方向。

高分期刊，深入分析，全面梳理NSCLC围术期治疗机遇和挑战

围术期治疗是降低肿瘤患者术后复发的重要治疗手段，在如今的精准治疗时代下，靶向治疗为肺癌围术期治疗提供了全新视角。相对于传统化疗，围术期靶向治疗在提高治疗效果的同时降低毒副反应，是早期驱动基因阳性患者的重要治疗策略。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一马当先，率先确立了EGFR突变NSCLC术后辅助治疗新标准，新辅助治疗也在如火如荼探索中，围术期靶向治疗现已成为肺癌治疗领域探索的热点。

今年5月份，《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol，IF=28.4）发表了一篇综述，系统盘点了EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验，探讨了辅助化疗的价值、合适的治疗持续时间、疾病复发后的管理以及有效治愈率等临床热点问题[2]。然而，许多尚未回答的问题仍然存在。《胸部肿瘤杂志》（JTO，IF=20.4）上发表的一篇综述全面分析了EGFR-TKI辅助治疗面临的挑战和问题，包括最佳治疗时间和剂量、EGFR-TKI辅助治疗获益人群以及辅助化疗在该人群中的作用，该综述还针对靶向耐药、共突变等问题给出了潜在解决思路。此外，新辅助靶向治疗策略也是当前肺癌围术期研究的重点方向[3]。今年7月份，JTO上发表的一篇综述聚焦探讨了NSCLC新辅助靶向治疗的现状与挑战。初步数据表明，新辅助靶向治疗对EGFR/ALK阳性NSCLC患者有效且耐受性良好。该综述还讨论了生物标志物综合检测在确定新辅助靶向治疗获益人群方面的作用以及围术期靶向治疗的安全性问题。正在进行的临床试验将在未来确定新辅助靶向治疗是否能成为驱动基因阳性可切除NSCLC患者的新标准治疗[4]。

图1. 2023年发布的NSCLC围术期靶向治疗高分综述

创立新局，树立典范，NSCLC辅助靶向治疗硕果累累

在早期的研究中，III期随机对照临床试验BR19和RADIANT分别评估了一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼辅助治疗2年对NSCLC术后生存的影响，结果均未达到预期。之后开展的三项III期随机对照试验CTONG1104、EVIDENCE和IMPACT均证实一代EGFR-TKI可显著延长EGFR突变NSCLC术后患者的无病生存期（DFS）（图2）。然而，这种DFS获益在EGFR-TKI停药后会逐渐丧失，总生存（OS）获益并未改善[2]。

图2. 评估EGFR-TKI辅助治疗EGFR阳性可切除NSCLC的Ⅲ期临床试验

随着靶向药物的迭代升级与持续探索，第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗已证明可为早期EGFR突变NSCLC患者带来突破性生存获益。5年OS结果显示，在II~IIIA期患者中，奥希替尼的5年OS率高达85%（vs 安慰剂组73%；HR = 0.49，P＜0.001）；在IB~IIIA期总人群中，奥希替尼的5年OS率显著提升至88%（vs 安慰剂组78%；HR = 0.49，P＜0.001），死亡风险均显著下降51%（图3-4），这预示着近九成患者能够从辅助靶向治疗中获得长期生存，甚至获得治愈机会[5]。

图3. II-IIIA期人群的OS结果

图4. IB-IIIA期总人群的OS结果

近期，《JTO Clinical and Research Reports》公布了ADAURA研究中国亚组人群数据[6]。在159例IB~IIIA期总人群中，奥希替尼与安慰剂相比可降低71%的疾病复发或死亡风险（HR = 0.29，95%CI：0.17-0.48），5年OS率高达93%（vs 安慰剂组82%；HR = 0.51，95%CI：0.21-1.20），安全性数据与全球一致（图5-6）。ADAURA研究中国亚组的高质量结果为奥希替尼术后辅助治疗提供了充足的临床证据。值得惊喜的是，奥希替尼术后辅助治疗适应症于2023年12月13日成功准入医保目录 ，无疑使ADAURA研究中优异的生存数据切实转化为更多患者的现实获益，将极大减轻肺癌患者的经济负担。

图5. 中国IB-IIIA期总⼈群DFS结果

图6. 中国IB-IIIA期总人群的OS结果

除经典突变EGFR外，ALK融合NSCLC辅助靶向治疗也迎来重要进展。ALINA研究显示，无论在II~IIIA期患者中，还是在IB~IIIA期患者中，第二代ALK-TKI阿来替尼相较于辅助化疗均有显著的DFS改善（HR = 0.24，P＜0.0001），疾病复发或死亡风险均显著降低76%[7]。此外，其他罕见靶点的辅助治疗也在持续探索中，期待未来能有更多更优更强的辅助靶向治疗研究涌现。

当前，NSCLC辅助靶向治疗依旧面临诸多挑战。微小残留病灶（MRD）检测技术的开发和应用、共突变的检测和预后价值判断、辅助靶向联合化疗的疗效和毒性、靶向药物耐药的机制解析和应对策略、最佳治疗剂量的选择与确定、最佳治疗时长的安全性和依从性试验、IA期NSCLC的最佳治疗、EGFR罕见突变的治疗策略选择等，都是早期EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗悬而未决的问题（图7）[3]。未来NSCLC辅助治疗领域将继续布局，持续探索最佳辅助治疗方案，利用MRD检测和基因共突变检测技术实现个体化精准治疗，开展广泛的耐药研究，深入解析不同治疗阶段耐药的分子机制，不断丰富靶向药物种类和可供选择的标志物谱系，建立规范化数据库，开展多学科综合研究，进一步推动这一领域研究的深入开展[3]。

图7. EGFR阳性早期NSCLC患者辅助靶向治疗面临的挑战

乘风破浪，扬帆起航，新辅助靶向研究勇敢布局

EGFR-TKI尤其是奥希替尼已成为IB~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者的标准辅助治疗方案，随着辅助靶向治疗在早期驱动基因阳性NSCLC中的地位日益提升，术前新辅助治疗也开始受到关注并开展相关研究。早在2009年，研究者采用EGFR-TKI吉非替尼进行新辅助治疗。后续陆续开展了多项小样本I期和II期临床试验，以探索EGFR-TKI新辅助治疗在缩小肿瘤体积、提高手术切除率和病理缓解率等方面的短期疗效。这些试验表明，EGFR-TKI新辅助治疗可以使50%以上的患者达到部分缓解（PR），主要病理缓解（MPR）率约为10%-25%，其中一项II期单臂试验采用奥希替尼新辅助治疗6周，客观缓解率（ORR）达71.1%（图8），进一步支持了EGFR-TKI新辅助治疗的应用前景，这为更大样本量的随机对照试验开展奠定了基础[4]。

图8. 可切除 NSCLC 患者新辅助靶向治疗临床试验的主要疗效和安全性结果

然而，也有多项新辅助靶向治疗研究显示，EGFR-TKI单药治疗疗效有限，主要病理缓解/病理完全缓解（MPR/pCR）率较低 [4]。鉴于靶向治疗具有良好的安全性和耐受性，多项研究正在评估新辅助靶向治疗联合化疗的疗效，以期进一步改善预后（图9）。其中，NeoADAURA 是一项大型III期前瞻性随机对照试验，旨在评估奥希替尼单药或联合化疗对比标准化疗用于可切除EGFR突变NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性，该研究目前正在进行中，结果令人期待。

图9.可切除NSCLC患者正在进⾏的新辅助靶向联合化疗试验总结

新辅助靶向治疗作为一个新兴领域，其疗效和安全性评估仍面临诸多挑战[4]：现有的小样本研究多为单臂设计，无法判断新辅助靶向治疗相对于其他治疗方式的优劣；新辅助靶向治疗是否会因推迟手术时间而对患者整体预后产生不利影响也有待证实；用于评价新辅助靶向治疗的替代性疗效终点同样需要进一步确定和验证；再者，能够预测和评价新辅助靶向治疗效果的生物标志物也亟待建立。这些问题的解决，会使新辅助治疗模式更加成熟和精准，进而最大程度地改善患者的生存时间和生活质量。

精准优化，持续探索，NSCLC围术期靶向治疗未来可期

随着辅助靶向治疗的成功以及新辅助靶向治疗的持续探索，围术期治疗模式的优化成为早期NSCLC思考的新问题。结合围术期免疫治疗的初步获益，涵盖“术前新辅助TKI与术后辅助TKI”综合性全程管理的“夹心饼”模式有望进一步改善患者获益。从作用机制角度，新辅助治疗可尽早杀灭残余病灶和微转移灶，防止疾病进展；而术后辅助治疗可抑制术后残留肿瘤细胞的重新生长，实现对治疗的巩固。这种综合治疗模式符合临床的需要，也是未来围术期治疗的潜在模式[3]。

当前多项正在进行的II期和III期围术期靶向治疗研究采用了“新辅助TKI+辅助TKI”的夹心饼模式。在这类研究设计中，新辅助治疗周期较短（4-8周），主要观察病理缓解等短期指标；而术后辅助治疗时间较长（2-3年），可评价患者的长期生存（图10）。随着更多研究数据的积累，这种治疗模式将为更多早期NSCLC患者带来生存改善甚至治愈的可能 [3]。

图10. 正在进行和即将开展的驱动基因阳性NSCLC围术期靶向治疗研究

ADAURA研究已将NSCLC辅助治疗带入全新阶段，未来期待以NeoADAURA等创新研究为起点，深入探索早期NSCLC精准治疗新模式，使NSCLC围术期靶向治疗格局更加完善，进一步改善早期患者的生存预后，点亮长生存曙光。

李明 教授

  • 医学博士 副教授 硕士生导师

  • 主任医师 江苏省肿瘤医院胸外科行政副主任

  • 中国医师协会医学机器人医师分会常务委员

  • 中国医师协会智慧医疗专业委员会委员

  • 江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专家委员会主任委员

  • 江苏省医师协会胸外科医师分会副主任委员

  • 江苏省医师协会医学机器人专业委员会副主任委员

  • 江苏省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

  • 江苏省社会办医疗机构协会胸外科学分会副主任委员

  • 精通以达芬奇机器人胸腔镜、电磁导航支气管镜、超声支气管镜等先进设备为支撑的肺癌微创精准诊治方法

  • 擅长肺部小结节的精准诊断和微创手术

  • 对肺癌以手术为主的综合治疗具有丰富的经验

蒋峰 教授

  • 江苏省肿瘤医院副院长 胸外科主任

  • 博士 博士后

  • 主任医师 教授 博士生导师博士后合作导师

  • 中国医师协会胸外科医师分会委员

  • 中国抗癌协会肺癌专委会委员

  • 中国抗癌协会纵隔肿瘤专委会委员

  • 中华医学会肠外肠内营养学分会胸部疾病协作组副组长

  • 江苏省医学会胸外科分会副主任委员

  • 江苏省医师协会胸外科医师分会肺癌学组副组长

  • 江苏省抗癌协会食管癌专委 副主任委员

  • 江苏省食管癌质控专家组 副主任委员

  • 国家自然科学基金评审专家

  • 江苏省医学创新中心肿瘤医学创新中心负责人

  • 江苏省333高层次人才（二层次）

  • 江苏省医学创新团队领军人才

  • 江苏省医学拔尖人才

  • 江苏省六大人才高峰培养对象

参考文献：（向上滑动阅览）

1.钟国珲, 梁宁生, 蒋能. 非小细胞肺癌新辅助药物治疗的研究进展[J].中国癌症防治杂志, 2023,15(04):435-443.

2.Passaro A, Mok TSK, Attili I, et al. Adjuvant Treatments for Surgically Resected Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations: A Review[J]. JAMA Oncol. 2023；9(8):1124-1131. 9

3.Remon J, Saw SPL, Cortiula F, et al. Perioperative Treatment Strategies in EGFR-Mutant Early-Stage NSCLC: Current Evidence and Future Challenges[J]. J Thorac Oncol. Published online September 30, 2023.

4.Lee JM, McNamee CJ, Toloza E, et al. Neoadjuvant Targeted Therapy in Resectable NSCLC: Current and Future Perspectives[J]. J Thorac Oncol. 2023；18(11):1458-1477.

5.Herbst RS, Tsuboi M, John T , et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ASCO, Abstract LBA3.

6.Wang J, Wu Y-L, Lu S, et al. Adjuvant Osimertinib in Patients with Stage IB–IIIA EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer After Complete Tumor Resection: ADAURA China Subgroup Analysis[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2023: 100621.

7.B.J. Solomon, J.S. Ahn, R. Dziadziuszko, et al. ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335.

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编辑：Ari

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