作者 | 张炎
单位 | 郑州大学第一附属医院
前 言
内脏利什曼病（visceral leishmaniasis），又称黑热病（Kala-a），利什曼原虫包括杜氏利什曼原虫、恰加希利什曼原虫和多诺瓦尼利什曼原虫[1]，我国主要流行的是杜氏利什曼原虫婴儿亚种，黑热病就是原虫寄生在哺乳动物的巨噬细胞内而引起的人畜共患病，因患者的皮肤常有暗黑色的色素沉着，并且有不规则的发热表现，所以称为黑热病。
其病因主要是白蛉叮咬或者接触患者引起利什曼原虫感染，人群普遍易感，有黑热病流行区居住史或逗留史及长期野外活动史的人患病几率更高，上世纪50年代我国已基本消灭该病。本病主要临床特征为长期不规则发热、进行性肝脾肿大、贫血、鼻衄、齿龈出血、并伴有消瘦、咳嗽、腹泻和失眠等症状。目前临床较罕见，易误诊，现将一例黑热病患者的诊断和治疗过程报道如下。
案例经过
患者，男，65岁，因“发热、乏力、厌食15天”来我院就诊。患者生活在河南省登封市，最近无外出旅居史。辅助检查发现：脾脏肿大，体温39.6℃，其他体格检查未见异常。
实验室检查发现：
（1）血常规提示：三系减少，白细胞计数2.15↓×109/L，红细胞计数3.75↓×1012/L ，血红蛋白99.5↓g/L ，血小板计数78↓×109/L ，中性粒细胞绝对值1.57↓×109/L 。
（2）生化检查：总蛋白58.6↓g/L ，白蛋白31.6↓g/L；铁蛋白2508.50↑ng/mL；降钙素原0.455↑ng/mL。
（3）凝血常规显示：D-二聚体37.58↑mg/L，纤维蛋白原2.75g/L。
（4）传染病检查均阴性。
（5）3次血培养及骨髓培养均阴性。
（6）呼吸GM实验+G实验:真菌D葡聚糖166.50↑pg/mL。
入院第2天，行骨髓穿刺，骨髓细胞学显示极低的骨髓增生异常和数个噬血细胞。
初步诊断：不排除恶性淋巴瘤、噬血细胞综合征、不明原因的感染性发热。初期给予患者经验性治疗：静脉注射喷昔洛韦、比阿培南，口服伏立康唑治疗，病情无好转。入院第五天，进行感染病原高通量基因检测，检出杜氏利什曼/婴儿利什曼原虫复合体。
再次对患者进行了骨髓穿刺，涂片镜检显示：利什曼原虫无鞭毛体（如下图）。
骨髓穿刺显示巨噬细胞感染利什曼原虫无鞭毛体(箭头)
该患者诊断为内脏利什曼原虫病，给予静脉注射两性霉素B（剂量为每日50mg）。患者体温逐渐恢复正常，复查血常规、肝肾功能均恢复正常，腹部CT显示脾脏已明显缩小，外周血病原基因检测显示利什曼原虫基因序列读数减少。出院后进一步给予葡萄糖酸锑钠肌注治疗，剂量每日1.9g，连用10天。
1个月后随访发现：患者发热、乏力和厌食完全消退。
案例分析
噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一类由原发性或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。临床上以持续高热、肝脾肿大、全血细胞减少、转氨酶和铁蛋白水平升高以及凝血功能障碍为主要特征，分为原发性和继发性两种[2]。
目前临床上其诊断依据为国际组织细胞协会于2004年修订的标准[3]，符合以下两项标准中任意一项，即可诊断：(1)存在已知的噬血细胞综合征相关12种致病基因包括PFR1、UNCl3D、SH2D1A、RAB27A、LYST及STX11等；(2)以下8项指标中符合5项或以上：
本病例为继发于黑热病的噬血细胞综合征，符合诊断标准（2）中的5项标准，因此为继发性噬血细胞综合征。
总 结
黑热病是热带寄生虫中仅次于疟疾的第二大致死性寄生虫，被我国列为法定的丙类传染病。目前，我国黑热病主要分布于中西部地区，包括新疆、甘肃、四川在内的16个省（市）[4]。黑热病发病率低，具有地域特异性，临床表现缺乏特异性，其诊断需要病原学或免疫学证据，往往会因误诊或漏诊而延误治疗。
虽然多次骨髓穿刺，但是由于各种原因未见利什曼原虫，本例患者最终通过基因测序的分子生物学方法确诊黑热病，经再次穿刺发现利什曼原虫。
河南省目前属于黑热病的非流行区，但是随着经济社会的高速发展，人员流动进一步增加，人兽共患传染病在非流行区也时有零星出现[5]。
黑热病的确诊虽然目前主要依赖骨髓涂片或活检找到利什曼原虫，但是随着科技的进步，病原宏基因组二代测序（mNGS）作为一种新兴的病原体检测方法，不依赖于传统的微生物培养，直接对临床样本中的核酸进行高通量测序，能够快速、客观的检测临床样本中的多种病原微生物，尤其适用于急危重症和疑难感染的诊断，目前临床上的运用也越来越广泛。得益于二代测序我们才能确诊该患者，但是在经济不发达地区，二代测序还没那么普及，这就需要我们的检验工作者夯实自己的基本功，才能为患者提供准确的结果，减少误诊。
专家点评
宋海容（郑州大学第一附属医院检验科血液体液室副主任技师）
新型检测手段的发展大大加快了患者的诊断和治疗，此例患者通过高通量测序加传统细胞形态验证最终确诊黑热病，虽然罕见，但是却在最短的时间内确诊，减轻患者痛苦。传统和新型检测手段相结合能更好地为患者服务，帮助医生诊断，指导患者治疗。
参考文献：
[1]Desjeux, P. Focus: Leishmaniasis. Nat Rev Microbiol 2, 692 (2004).
[2]中国噬血细胞综合征诊断于治疗指南(2022版)[J].中华医学杂志，2022，102（20）：1492-1499
[3]anka GE．Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]．Annu Rev Med，2012，63(10)：233-246．
[4]立英，伍卫平，官亚宜，等．新疆喀什黑热病高流行区患者流行病学特征分析[J]．中国病原生物学杂志，2013，8(6)：539-546．
[5]李玉凤，仲维霞，赵桂华，等．我国黑热病的流行概况和防治现状［Ｊ］．中国病原生物学杂志， 2011,6(8):629
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
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