庄丑菊 | 中山市博爱医院

叶梓逸（实习生） | 广东医科大学

前 言

血小板无力症（Glanzmann thrombasthenia，GT）也称Glanzmann病，为常染色体隐性遗传性疾病。该病的基本缺陷是血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa异常，同时伴有编码GPⅡb/Ⅲa基因的缺陷，导致患者的血小板对胶原、ADP、凝血酶、肾上腺素、花生四烯酸等诱导的聚集无反应，但对瑞斯托霉素（RIS）诱导的血小板凝集反应良好。临床以皮肤黏膜出血为主，可有外伤或手术后出血不止，随年龄增加有减轻趋势。

案例经过

流鼻血在生活中并不少见，对于孩子流鼻血，更是常见，有时挖鼻孔、用力擤或打喷嚏、鼻窦炎都会引起。但我们这来了一个孩子，他从1岁起几乎每天都在流鼻血，还伴有轻微磕碰后的皮肤瘀斑。满身的瘀斑，因流鼻血用肘袖擦得满脸都是血的情况几乎每天都在发生。有时孩子感冒发烧，家长每次带孩子去医院看病都被告知去大医院检查，因为怕是不好的情况，比如白血病，也是这样，家长带着恐惧与担忧来到了我们医院。

第一次过来我们医院，当时孩子是1岁2个月，那时孩子还只是总伴有轻微磕碰身体就有瘀斑的情况，当时到小儿血液科就诊，看到身上的瘀斑，医生第一反应血小板正常吗？会不会是血友病？于是询问了家族情况后，进一步完善了血常规、凝血功能等检查。

但当时的检查提示，血常规、血小板数量、凝血功能、常规生化等结果均正常，这下医生疑惑了，是什么情况出现了瘀斑呢？过敏性紫癜？不像；血小板减少性紫癜？血小板数量正常的；血友病？但母亲方是没有家族史的，而且APTT也是正常的；那是血小板功能出了问题？……带着这些疑惑，正想一步步解开谜团时，患者因个人原因放弃了检查。

这次是第二次过来我们医院，现在孩子已经4岁了，也是因为孩子第一次检查回去后不久就出现了每天流鼻血的情况，而且怎么止血都止不住，多次去当地医院检查治疗不能解决，在过来之前还因“喘息型肺炎”住院，才再次过来治疗。结合之前的结果，医生再次进行了相关的检查，以排查流鼻血的原因，结果如下：

图1 血常规六分类（2023.3.5）

图2 血涂片（EDTA抗凝2023.3.5）

图3 凝血5项（2023.3.5）

图4 血管性血友病因子（2023.3.6）

图5 血栓弹力图（2023.3.5）

图6 鼻咽镜检查

从出凝血途径中分析，当局部血管损伤时，机体则迅速启动止血机制，从血管破损后血管收缩、血流减慢开始，血小板激活发生粘附、聚集、参与凝血到凝血系统的激活、血块形成，出血停止；同时，抗凝血系统和纤溶系统也被激活，限制了血凝块的延伸。

以上结果可看出，患者的血小板数量和形态、凝血功能、血管性血友病因子均正常，鼻咽镜结果提示鼻腔结构也正常，只有血栓弹力图结果提示血小板功能低下。那会不会是血小板聚集功能有问题呢？

于是，我们对该患者进行了非抗凝血涂片，在没有抗凝剂的作用下，理论上正常的标本血小板会出现成团聚集（如图7），但该患者血小板在镜下呈现了散在分布的状态（如图8），更加验证了我们的猜测。

图7 正常人非抗凝血涂片

图8 患者非抗凝血涂片

为了进一步查找原因，我们建议患者进行了血栓与止血基因panel检测（图9），结果提示ITGA2B基因上存在致病性遗传突变，结合该患者无明显诱因出现自发性反复皮肤瘀斑、鼻出血等临床特征，考虑受检者患“Glanzmann血小板减少症”可能性大。

图9 血栓与止血基因panel检测结果

为了更加完善，该患者同时做了血小板膜糖蛋白流式细胞术检查（图10），结果提示CD41、CD61均无表达。可惜的是，由于资源有限，血小板功能筛查试验、血小板聚集功能试验未能更进一步完善。

图10 血小板功能蛋白（抗原）检测

Glanzmann血小板减少症是一类罕见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，因此也同时建议受检者家系成员做家系的一代验证进行筛查，结果提示该患者体内携带的纯合ITGA2B:p.R584X突变分别由父母遗传（图11~12）。

图11 父亲一代验证

图12 母亲一代验证

案例分析

询问家族史，得知患者父母并非近亲结婚，经过检测双方均为血小板无力症致病基因的携带者[1]。GT为常染色体隐性遗传，其患者通常为纯合子或复杂杂合子，是由分别编码αⅡb和β3的ITGA2B和ITGB3基因突变导致的。

GT分为3型：Ⅰ型血小板表面的αⅡb/β3低于正常值的5%，占78%。Ⅱ型血小板表面的αⅡb/β3为正常的10%-20%，占14%。Ⅲ型又称变异型，血小板表面的αⅡb/β3为正常的50%-100%，但活化的血小板不结合或仅结合少量的Fib，占8%[2]。

CD41即血小板糖蛋白Ⅱb，主要参与血小板的激活与聚集；CD61即血小板糖蛋白Ⅲa，主要介导血小板的聚集，其缺陷可导致血小板不能聚集在受损的血管壁堵塞破口，因此容易导致出血。

患儿1岁开始经常出现轻微磕碰后皮肤瘀斑，直至今次就诊，3年来流鼻血不止，血常规检查血小板数量、形态正常，出凝血常规检查正常，血小板膜糖蛋白CD41、CD61均无表达，ITGA2B基因上存在致病性遗传突变，符合血小板无力症的病史。

然而，GT患者较少出现自发性出血，严重出血往往存在诱发因素，如碰撞、刺穿、口腔疾病等，GT主要临床特征为自幼出现的皮肤黏膜反复出血或轻微损伤即严重出血或出血不止（如皮肤紫癜、鼻出血和牙龈出血等），也可在成人后才被诊断。女性患者多同时出现月经过多，部分患者可表现为胃肠道出血、血尿和关节血肿。

拔牙或外科手术时，增加出血并发症的风险。而该患者曾因“喘息型肺炎”住院，为了查找出血原因，结合血常规嗜酸性粒细胞比例为11.9%（参考值为0-8%），结果偏高，考虑患者可能为过敏体质，进行了免疫球蛋白IgE和过敏原的筛查，结果如图13、图14。

图13 免疫球蛋白IgE

图14 过敏原筛查

通过结果，我们看到患者对尘螨过敏等级较高，而患者幼小，过敏导致鼻痒、鼻塞严重，患儿长期揉鼻，挖鼻孔导致鼻黏膜受损，出现了反复出血，而又同时伴有血小板无力症，所以出现了鼻出血不止多年。

本次治疗，考虑患儿年龄尚小，建议患者进行脱敏治疗，防止后续因鼻炎瘙痒挠动引起黏膜受损出血不止的现象。同时应尽量避免外伤和手术，以防大出血。

不幸中的万幸，本病例患者为男孩，也避免了女性患者月经生理性出血问题。

GT初筛试验主要包括血涂片、出血时间（BT）、血栓弹力图和血块收缩试验等，进一步评估包括血小板功能检测和分子遗传学检测，血小板功能的检测主要包括血小板凝聚试验、流式细胞术和蛋白质印迹检测CD41、CD61表达水平等。

在本病例中通过非抗凝血涂片、血栓弹力图、流式细胞术、血栓与止血基因panel检测等检测最终确诊该患者为血小板无力症，遗憾的是没有做血小板聚集功能试验等一系列相关全套检测。

GT目前的主要治疗方法仍是输血和(或)输血小板的支持治疗，为避免多次输注引起同种免疫反应，最好输注去白细胞的ABO和HLA配型一致的单采血小板。严重出血患者或血小板输注无效者，可输注重组凝血因子VIIa制剂。GT可能的治愈方法，一是进行HLA相合同胞或异基因骨髓移植，获得完全持久植入而产生整合素allb/β3阳性的血小板，还有就是仍在研究中的基因治疗[3]。

总 结

儿童时期的鼻出血和皮肤瘀斑现象是很常见的，但是在以下情况，强烈建议就医，比如：流鼻血>5次/年，单次流鼻血>10分钟，身上有>5个超过1cm的瘀斑，换5颗牙齿，就有2颗牙齿出血，以及血尿，血便，大女孩有月经过多，其它部位出血达到需要医生干预的地步，这些提示都可能会有问题。出血性疾病有很多，但每一种出血都只是一种表象，需要我们一一去找寻原因。

在日常检验工作中的血涂片多为抗凝血推片而成，往往这样我们就会忽视像本病例一样血小板聚集功能有问题的患者，所以在日常工作中对疑惑的结果多留一个心眼，让检验更加明确。

当然，在检验工作中除了准确地找到病因之外，还要为患者考虑如何高效经济地找到病因，减少不必要的检测项目。我们在检验工作中要多跟临床沟通交流，相互配合，相互分析，才能为患者后续的治疗和真正的病因找到准确的答案。

参考文献

[1]周鹭,陈秀芳,江淼,杨力,刘红.血小板无力症97例临床发病特征分析[J].交通医学,2019,33(02):162-164.

[2]甘芳宴,屈晨雪.血小板无力症发病机制研究进展[J].临床检验杂志,2019,37(09):686-690.

[3]黎海燕,李保才,李丽君.血小板无力症的诊治新进展[J].临床输血与检验,2022,24(02):244-249.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼