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2024年1月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，卫材多替诺雷片的上市申请（NDA）已获得受理。多替诺雷（Dotinurad）是一款促尿酸排泄药，此前已经于2020年在日本上市，用于治疗高尿酸血症和痛风。
关于多替诺雷
多替诺雷通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血尿酸水平；作为一种URAT1选择性抑制剂，多替诺雷有效抑制肾近端小管URAT1而不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，相比非选择性URAT1抑制剂降血尿酸的效率更高。
本次NDA根据在中国开展了一项旨在评估多替诺雷和非布司他治疗痛风疗效的3期临床研究该研究纳入451例痛风患者，随机分为多替诺雷 4mg组和非布司他 40mg组，主要研究终点是治疗24周血尿酸水平≤ 6.0 mg/dL的患者百分比。此前，在日本开展的一项3期临床研究结果显示，多替诺雷 4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。
关于URAT1抑制剂
尿酸盐转运蛋白（Urate Transporter 1）属于有机阴离子转运蛋白（OAT）家族，是重要的肾脏尿酸盐转运体，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。URAT1 是治疗慢性痛风的一个重要靶点，URAT1抑制剂可通过抑制URAT1 蛋白活性进而抑制尿酸的重吸收，从而促进尿酸排出并降低血尿酸水平。
URAT1 抑制剂作用机制示意图
目前，在全球范围内获批使用的URAT1 抑制剂主要有苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和多替诺雷。在中国市场，目前已上市的URAT1 抑制剂仅有苯溴马隆及丙磺舒。
然而，苯溴马隆在欧洲因其有引起爆发性肝坏死案例而被退市；在美国市场未批准上市；而在中国市场，苯溴马隆仍然作为慢性痛风的一线治疗用药，建议患者在使用过程中密切检测肝功能。雷西纳德肾毒性机制尚不明确，可能与结构和代谢产物相关。患者急需长期用药安全性好的药物。
据不完全统计，目前全球共有超40余种URAT1药物，将处于在研阶段的管线药物统计如下：
其中，国内有多家企业布局了URAT1 抑制剂等痛风治疗药物，包括恒瑞医药、一品红、海创药业、益方生物、璎黎药业、信诺维等；从已披露结构的分子结构来看，目前在研URAT1抑制剂主要由苯溴马隆和雷西纳德两个分子优化改造而来。
1、恒瑞医药：SHR4640
SHR4640是恒瑞医药自主研发的一种高选择性的URAT1 抑制剂，有望成为国产第一个上市的URAT1抑制剂。一项多中心、随机、双盲、对照II 期临床试验，旨在评估SHR4640 对中国高尿酸血症(伴有或不伴有痛风)患者的疗效和安全性，结果显示：SHR4640高剂量组与苯溴马隆相比，降尿酸效果更显著。
2、一品红：AR882
AR882 是一品红与Arthrosi合作开发的URAT1 抑制剂；该分子克服了雷西纳德和苯溴马隆的缺点，能与尿酸转运蛋白长效结合，药效长达24h，而且全天候的阻断尿酸重吸收不会加重肾负荷，可以避免肾毒性。一项重复随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验之一，以确定两种不同剂量水平的SEL-212 与安慰剂相比的安全性和有效性，结果显示：接受高剂量和低剂量SEL-212治疗的患者，在试验中分别有78%和89%达到主要终点。
3、海创药业：HP501
HP501 为海创药业自主研发的全新的URAT1小分子抑制剂；作为缓释片剂，该药物在体内持续释放，不仅能保证药物在体内能长时间的维持有效血药浓度，药物作用持久，而且有可能避免药物峰浓度（Cmax）所致的肾损害的不良反应发生风险。一项双盲、安慰剂对照、平行设计、剂量探索、多中心II 期临床试验，主要目的是初步评价HP501 缓释片治疗高尿酸血症（伴痛风或无症状）的有效性和安全性，初步结果表明：40 mg/天剂量组和50 mg/天剂量组血尿酸降低达标率分别为32%和43%。
关于痛风
随着经济发展，人民生活水平提高，摄入高糖、高脂肪食物以及高嘌呤食物明显增加，中国高尿酸血症、痛风患病人数呈增加趋势。高尿酸血症已成为继糖尿病、高血压、高血脂症后的“第四高”，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。
根据弗若斯特沙利文分析，全球痛风患病人数从2016年的1.7亿人增至2020年的2.1 亿人，复合年增长率为5.8%。预计到2025年全球痛风人数将达到2.7亿人，并于2030年达到3.3亿人，期间复合年增长率分别为5.0%和3.7%。
据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》及国家统计局第六次人口普查数据显示，中国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，患病人数约为1.77 亿，痛风总体发病率为1.1%，患病人数约为1,466 万。考虑到中国未来的人口增长趋势和痛风患病率的升高，预计中国的痛风患病人数会在2025年达到4500万人，在2030年达到5200万人。
在治疗上，急性期痛风以抗炎症药物为一线治疗；如NSAIDs、秋水仙碱，被作为急性痛风期的首选药物。复发/慢性痛风一线治疗应用降尿酸药物，主要有XO抑制剂、促肾脏尿酸排泄药物两大类：黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，如别嘌醇、非布司他等；促肾脏尿酸排泄药物，如苯溴马隆、丙磺舒等。二线治疗推荐促进尿酸分解药物（普瑞凯希等）或IL-1拮抗剂。
中美高尿酸血症及痛风的治疗指南异同
截止2023年12月，全球范围内临床阶段后的高尿酸血症及痛风性关节炎药物共有147个，已上市43个（其中18款适应症为高尿酸血症且其中4款为复方），申请上市1个，III期临床13个，II/III期临床7个，II期临床21个。URAT1是研发热度最高的抗痛风药物靶点。
根据弗若斯特沙利文数据显示，全球痛风药物市场规模从2016年的28亿美元增长至2019年的32亿美元。受疫情影响，2020年全球痛风药物市场规模减少至26亿美元，换算成人民币亦为百亿赛道。预计将在2025年增长至39亿美元，其中2023-2025年的年复合增长率估算为9.1%。
米内网数据显示，2020年中国抗痛风药市场规模超过30亿元，然而受集采影响，2021年市场规模下滑至20亿元，其中公立医疗机构终端市场规模下降幅度最大，同比下降40%，而中国网上药店终端同比增长近30%。
参考资料
1、公司官网
2、国投证券、西南证券、东吴证券
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