1930年12月陈毅与项英相识，当时项英是被上级派到苏区当代理书记的，他们也是同事关系。不过最初两个人合作还是有过不少矛盾的，但他们之间的冲突也仅限于口头上，而且他们也在不断争辩中增加感情，最后成为关系很好的战友。

由于项英在苏联留学过，受到苏联方面影响很深，所以在讨论1931年11月红军下一步计划的时候，项英的观点与留苏派的相同，也就是像顾作霖说的那样，红军需要去上海。不过陈毅听了这个说法很不赞同，还冷笑了一声，而这也让项英觉得陈毅是在反对中央。所以项英就说陈毅是机会主义，眼里没有全局。

陈毅听了这话立刻反驳道，你们说我是机会主义，那你们完全是冒险主义，既然都这么厉害了，为啥不直接去上海，来苏区干什么。由于陈毅是坚决站在毛主席那边的，所以他多次受到批评。

某次一个同志说陈毅，再这么支持毛主席，那些人早晚会整顿他的。陈毅听了没有任何的惧怕，反而直接找上门问项英，自己作为共产党能不能提意见，有这个权力不，项英回听了很是无奈的说，当然有了，就算是别人没有，你陈毅怎么能没有呢？

不仅如此，项英还多次告诫过陈毅，让他不要太激进，很容易被顾作霖这些人整。其实项英的脾气也很大，他基本上不会允许别人顶撞他，可是陈毅却例外，不仅能够直接顶撞项英，还可以与他争论，不过项英也不会发脾气，这可能是他们都有相似的性格，也都是性情中人。项英对陈毅那是真的非常好，他不会因为与陈毅争吵而记恨对方，甚至陈毅在受到博古等人的批判时，项英还会为陈毅求情。

在宁都会议后，毛主席的军事指挥权被免去了，陈毅对此非常的不满，于是他就直接找到项英说这件事，还说他们就是自我毁灭，对此项英很不服气，陈毅接着说，军事方面，我们是不能没有毛泽东的，放在我们任何人都没有办法指挥。

当时他们争论的非常激烈，谁都没有办法说服对方，陈毅直接说项英就是爱逞英雄，可实际办法却没有，在场的人听了这话都是一惊，怕项英怪罪陈毅，然而项英却无可奈何的说了一句，陈毅不管你怎么说我，可是中央的决定你是没有办法改变的。

1934年红军开始长征，而项英与陈毅留守苏区，开始了三年的南方游击，在军事方面项英对陈毅特殊依赖。也就是在这段时间里，他们两个人建立了深厚的友情。在新四军成立后，陈毅跟着主力部队去了苏北，而项英则留守江南。

他们除了开会见面，基本上就很少见面，不过他们的友情却没有任何改变，虽然他们还会经常吵架，可这也没有影响到他们的感情。后来陈毅劝说项英离开皖南去苏北发展，可是项英坚决不肯，不过在1940年4月项英对陈毅说，他愿意去苏北，可没多久他又变卦，这让陈毅特别生气，还说他这样做就是断送新四军的前途。

最后项英的决策是错误的，皖南事变差点断送了新四军的前途，不过对于项英的决定，陈毅并没有对他进行过多的批判，甚至觉得每个人都会犯错，既然错误都已经犯了就没必要揪着不放，应该善于总结，不再让这样的事情发生。

特别是在之后有人提出要对项英进行大批判的时候，陈毅却说不应该这样，项英虽然有错误，可哪个人不犯错误呢？再说了项英对革命也有功，他的功劳要远大于他犯的错误，所以不应该将其进行批判，而是应该传承他的精神，让更多人知道他的英雄事迹。