司美格鲁肽在复杂临床中的博弈智慧

*仅供医学专业人士阅读参考

2型糖尿病机制复杂，往往合并诸多代谢因素的紊乱，因此需要综合管理。但各种降糖药物靶点各异、优势不同，综合管理目标往往难以逐一兼顾。临床工作中，若能冲破单一指标或逐级联合的思维 桎梏 ，从更高维度出发进行思考，施以更为简单高效的治疗方式，或能让糖尿病高质量管理理念在临床真正落实，惠及更多糖尿病患者。胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） ——司美格鲁肽自问世以来，已在强效降糖、减重缩围、调脂降压、保护心肾等多个方面展现出了优势，为糖尿病高质量管理提供了更高效简洁的选择。让我们跟随本刊特邀北京大学人民医院纪立农教授，一起领略司美格鲁肽在复杂临床中的博弈智慧。

一、危险因素诸多，如何升级思考维度？

（一）决策基石：以最大化临床获益为目标

国内外权威指南共识[1,2]一致指出，2型糖尿病 （T2DM） 治疗方案应综合管理糖化血红蛋白 （HbA1c） 以及其他心血管代谢指标，如体重 （BW） 、血压 （BP） 和血脂 （BL） 等。最新中国2型糖尿病防治指南[1]提供了具体的控制目标：包括HbA1c<7% （<53mmol/mol） 、体质指数 （BMI） <24.0kg/m2、BP<130/80mmHg、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） <2.6mmol/L等，并且推荐血糖达标的同时需要平衡可能出现的治疗风险和副作用，如低血糖和体重增加等。

综合管理理念源自对不同维度临床获益的不断追求。糖尿病与心血管代谢危险因素有很强的相关性[3]。肥胖、高血压及血脂异常等 心血管 疾病的危险因素，也是糖尿病慢性并发症的主要原因[4,5]。其中，肥胖和血糖异常是心血管代谢疾病的两个主要代谢驱动因素[6]。STENO-2研究[7]已明确证实：多因素干预可将合并微量白蛋白尿的T2DM患者的心血管和大血管事件风险降低约50%。因此，包括血糖在内的多重代谢异常的管理也是达成糖尿病管理远期目标“减少并发症、延长患者寿命”的重要举措。然知之非艰，行之惟艰，真实临床实践中的综合管理之路往往曲折复杂。

（二）决策依据：以复合终点为评价指标

综合管理，意味着在临床制定策略时需要采用多个主要指标评价干预方案，但由于各观察指标往往并非相互独立，选择多个指标作为主要评价指标时就会存在着竞争风险，即一个指标的发生会阻碍或影响其他指标，因此，研究者将与临床相关的多个指标进行合并，引入了复合指标 （终点） [8,9] 。对于T2DM治疗评估而言，为了遵循各大指南对于T2DM的高质量管理要求，同时满足“HbA1c＜7%”、“无体重增加”、“无低血糖事件”2~3个成分的复合终点，已成为目前降糖药物临床试验中最常用的复合达标终点。HbA1c、BP和非高密度脂蛋白胆固醇 （non-HDL-C） 的复合代谢目标也一直是临床研究的重点，但既往证据[10-13]表明，达到复合终点的T2DM患者比例约为5%~25%。

二、预期目标复杂，

如何让糖尿病管理事半功倍？

医学工作者一直在寻求更高效、更简单的方法，以解决临床实践中的复杂多重代谢异常并存的问题，用更少、更优的药物去帮助患者轻松实现多重代谢达标。

（一）更高效：一周一次，促进代谢复合终点达标

司美格鲁肽作为GLP-1RA周制剂，长效、持久、强效降糖，同时具有改善体重、降压调脂的多效性作用，在心肾获益方面亦有很强的临床证据。大型3期临床试验SUSTAIN系列研究[14-20]已证实，司美格鲁肽周制剂与西格列汀、卡格列净、艾塞那肽缓释剂、度拉糖肽、甘精胰岛素等活性对照药物相比，可显著改善多重代谢风险因素，是T2DM高效、高质量管理的优选药物。

2023年6月，北京大学人民医院纪立农教授在美国糖尿病学会 （ADA） 年会上首次披露了司美格鲁肽周制剂的代谢复合终点达标最新数据，为临床药物评价提供了新的思路。2024年1月，该研究的完整结果[13]正式发布于Diabetes,Obesity and Metabolism期刊，明确证实了司美格鲁肽促进代谢复合终点达标的综合优势 （图1） 。

图1. 司美格鲁肽促进代谢复合终点达标最新结果发表

这是一项针对SUSTAIN 1-5、7-10和SUSTAIN China研究数据展开的汇总分析，共纳入全球7633例T2DM患者，这些患者在十项SUSTAIN系列研究中随机接受司美格鲁肽周制剂0.5mg、1.0mg或对照药物 （包括西格列汀100mg、艾塞那肽缓释剂2.0mg、甘精胰岛素、度拉糖肽0.75/1.5mg、卡格列净300mg、利拉鲁肽1.2mg或安慰剂） 治疗，本次汇总分析旨在比较司美格鲁肽与对照组达到代谢复合终点的患者比例。代谢复合终点定义为HbA1c<7%、BP<140/90mmHg和non-HDL-C<130mg/dl （<3.37mmol/L） 。

研究分析基于全分析集中患者“治疗期间未启用补救药物治疗”数据。以治疗方式、地区/国家和分层因素为固定效应，基线值为协变量，采用二项logistic回归模型分别分析各试验的代谢复合终点、血压和血脂目标。

结果显示，基线时，司美格鲁肽0.5mg、1.0mg组和对照组仅有1.4%、1.5%和1.2%的患者满足复合代谢达标；治疗结束时，司美格鲁肽0.5mg、1.0mg组复合代谢终点达标率均显著高于对照组 （分别为23.7%、32.0% vs 11.5%；P值均<0.0001） 。除了SUSTAIN 7试验中的司美格鲁肽0.5mg组之外，其他所有试验和剂量组中，司美格鲁肽治疗结束时代谢复合终点达标率较基线均显著升高。 （图2）

图2. 司美格鲁肽0.5mg与1.0mg组复合代谢终点达标情况

注：代谢复合终点定义为HbA1c<7%、BP<140/90mmHg和non-HDL-C<130mg/dl（<3.37 mmol/L）；SUSTAIN 1，vs 安慰剂；SUSTAIN 2，vs 西格列汀；SUSTAIN 3，vs 艾塞那肽缓释剂；SUSTAIN 4，vs 甘精胰岛素；SUSTAIN 5，vs 卡格列净；SUSTAIN 7，vs 度拉糖肽；SUSTAIN 8，vs 卡格列净；SUSTAIN 9，vs 安慰剂；SUSTAIN 10，vs 利拉鲁肽；SUSTAIN China及中国队列，vs 西格列汀；‡SUSTAIN China研究的一个组成部分，仅用于此次汇总分析；OR，比值比；CI，置信区间；N/A，不适用

进一步分析提示，当合并司美格鲁肽0.5mg和1.0mg剂量组的数据，约三分之一接受司美格鲁肽治疗的患者，在治疗结束时达到了复合代谢终点，显著高于对照组 （29.1% vs 11.4%；P<0.0001）（图3） 。

图3. 司美格鲁肽两剂量组合并分析时复合代谢终点达标情况

注：代谢复合终点定义为HbA1c<7%、BP<140/90mmHg和non-HDL-C<130mg/dl（<3.37 mmol/L）；‡SUSTAIN China研究的一个组成部分，仅用于此次汇总分析；OR，比值比；CI，置信区间

SUSTAIN China研究是一项以中国人群为主 （n=868，中国人群占比70%） 的3期临床研究[21]，本次汇总分析采用以基线值为协变量的逻辑回归，对SUSTAIN China试验的中国人群进行了单独分析。

结果显示，SUSTAIN China中国队列研究结果与其他SUSTAIN试验一致，在治疗结束时，司美格鲁肽治疗的复合代谢终点达标率为39.0% （0.5和1.0mg合并） ，显著优于西格列汀 （14.2%，P<0.0001）（图3） 。对于司美格鲁肽单个剂量组，0.5mg组复合代谢达标率为31.5%，1.0mg则达46.7%，显著优于西格列汀组 （14.0%，P值均<0.0001）（图2） 。

那么，代谢复合终点的达标主要由什么因素驱动？拆解单个组分的达标情况可见，司美格鲁肽组中的大部分患者 （0.5mg组67.8%，1.0mg组79.2%） 在治疗结束时实现HbA1c<7%，较基线时 （4.4%） 明显提高，与对照组相比也有显著差异 （P<0.0001） 。血压和血脂方面，大部分患者基线已经在接受标准的心血管危险因素控制治疗，因此基线时相应指标就已得到较好的控制，即便如此，司美格鲁肽治疗组的血压、血脂达标率在治疗结束时依然得到了进一步的提高 （图4） 。由此分析，HbA1c降低是实现代谢复合终点的驱动因素之一。司美格鲁肽治疗不仅可降低心血管代谢风险，还可增加血糖控制不佳T2DM患者的代谢复合达标率。

图4. 司美格鲁肽复合代谢终点各组分达标的患者比例

注：代谢复合终点定义为HbA1c<7%、BP<140/90mmHg和non-HDL-C<130mg/dl（<3.37 mmol/L）；HbA1c，糖化血红蛋白；BP，血压；non-HDL-C，非高密度脂蛋白胆固醇；OR，比值比；CI，置信区间

（二）更简单：轻松口服，全面改善多重代谢因素

研究表明，与注射治疗相比，糖尿病患者长期应用口服药物的依从性更高[22]，可喜的是，司美格鲁肽已经实现了口服给药。这也是迄今为止唯一有口服剂型的GLP-1RA[23]。司美格鲁肽片基于与注射制剂相同的司美格鲁肽分子发挥活性作用，通过与渗透促进剂N-[8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠 （SNAC） 共同配制，口服后于胃部吸收[24]。

肾脏影响是糖尿病长期治疗过程中的重要考量，心血管疾病的发生与肾脏功能损伤密切有关，估算的肾小球滤过率 （eGFR） 则是衡量肾脏功能的经典指标[25]。但肾脏功能相关指标却鲜少被纳入T2DM高质量管理的复合终点评估[1,8]。

为了验证司美格鲁肽片对包括肾脏在内的多重心血管危险因素的改善作用，一项研究纳入多项司美格鲁肽片3期系列临床试验 （PIONEER 1-8） 进行探索性事后分析[26]，所有T2DM患者随机接受司美格鲁肽片14mg/灵活剂量或对照药物 （恩格列净25mg，西格列汀100mg，利拉鲁肽1.8mg或安慰剂） 治疗，主要终点为试验结束时达到特定代谢终点的患者比例，包括：①HbA1c降低≥1%、②体重下降≥5%、③收缩压 （SBP） 降低≥5mmHg、④低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 降低≥0.5mmol/L，⑤eGFR升高≥0mL/min/1.73m2，以及同时达到2个、3个或≥4个代谢终点的患者比例。

结果显示，在所有试验结束时，司美格鲁肽片达到每个组分终点的患者比例均高于对照药物组。司美格鲁肽片组HbA1c降低≥1%的患者比例最高达77.1%，体重降低≥5%比例最高达49.8%，SBP降低≥5mmHg比例最高达62.5%，LDL-C降低≥0.5mmol/L比例最高达27.4%，eGFR升高≥0mL/min/1.73m2比例最高达54.6%，且均显著优于对照组 （P<0.05） 。此外，几乎在所有的试验中，司美格鲁肽片达到2个、3个或4个或更多代谢终点的患者比例均显著高于对照组 （图5） 。

图5：司美格鲁肽片复合代谢终点达标率

注：*除了PIONEER 4 vs. Lira达到任意两个终点的比例外，其余与对照药物相比，P<0.05；†中度肾功能损害患者（eGFR 30-59mL/min/1.73m2）；ǂ纳入CV高风险或确诊CVD/CKD的T2DM患者。Pbo，安慰剂；Empa，恩格列净；Sita，西格列汀；Lira，利拉鲁肽；eGFR，估计肾小球滤过率；CV，心血管；CVD，心血管疾病；CKD，慢性肾脏病

综上所述，司美格鲁肽的注射与口服剂型均可促进T2DM患者代谢复合终点达标，其全面改善T2DM患者多重代谢危险因素方面在不同研究中得以反复验证，表现出优于恩格列净、西格列汀等新型降糖药物的额外代谢获益，为T2DM患者提供了更高效、更简单的综合管理策略。

小结

升维思考，高效简化。以临床获益最大化为目标，以复合终点达标为评估指标，是选择更优方案的有效参考。司美格鲁肽可综合兼顾强效降糖、减重缩围、调脂降压等多重获益，从更高维度出发，促进T2DM代谢复合终点达标，中国人群获益更大，且对于血糖、血压与血脂单独组分均有获益；司美格鲁肽片作为全球首个口服GLP-1RA，全面验证了包含肾脏终点在内的复合代谢达标情况。相信在多变的真实临床情景中，司美格鲁肽可为临床医生提供更高效简单的疾病管理工具，助力T2DM高质量管理理念扎根于临床，为提高糖尿病患者的生存质量助力。

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专家简介

纪立农 教授

北京大学人民医院

• 北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴

• 1986年毕业于北京医科大学。1993-1998年在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作

• 现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事， 北京医学会理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，北京围手术期医学会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员

• 曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席

• 担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation执行编委，diabetes care, Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱思唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年）, 入选2023年全球前2%顶尖科学家榜单。

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”