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Ⅰ型神经纤维瘤病患者可出现多种骨骼症状，其诊疗手段仍然有待完善。
Ⅰ型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1，NF1）是NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，患者病变以神经纤维瘤（丛状神经纤维瘤）为特征性表型，同时NF1患者可出现多系统累及。超过50%的NF1患者会出现骨骼相关症状，例如脊柱侧弯、颅骨发育缺陷、胫骨假关节、矮小、漏斗胸和鸡胸等骨骼异常[1]，部分患者可因骨骼症状首次就诊于骨科。
目前对于NF1患者出现骨骼症状的机制仍未完全明确。在人体中，形成骨的成骨细胞与溶解吸收骨的破骨细胞（骨的两个主要细胞成分）之间的协调是维持骨骼功能和稳态的重要细胞基础。在NF1中，破骨作用增强而成骨作用减弱，两者失调可导致骨缺损形成、骨修复困难，造成患者骨密度降低、骨质疏松，易发生骨折，且不易愈合，从而导致长骨发育不良、假关节形成，而骨密度降低、骨质疏松也是导致脊柱畸形的因素之一[2,3]。
有研究显示，MEK抑制剂能够恢复NF1基因缺陷成骨细胞的分化[4]。巨细胞集落刺激因子（M-CSF）可通过结合细胞上的受体c-Fms，激活Ras/MAPK信号通路和Ras/Raf/MEK/ERK1信号通路，使破骨细胞获得较强的分化、迁移、吸附和骨吸收能力[2]，提示靶向这一通路或可调节破骨细胞分化与功能。
NF1常见的骨骼异常表现及治疗方式
1
脊柱侧弯
脊柱侧弯是NF1中最常见的骨骼异常表现，据统计，10%～77% NF1 成人患者患有脊柱畸形，10%～33%NF1 患儿患有脊柱畸形[2]。脊柱侧弯常出现在6～10岁或青春期早期出现[5]。
NF1引起的脊柱侧弯可分为营养不良型和非营养不良型，后者更为常见[1]。脊柱侧弯可伴有相关的椎旁丛状神经纤维瘤（PN）[6]，PN可直接压迫或侵蚀椎体，破坏骨质，从而形成脊柱侧弯[2]。
图 1名患儿因PN导致的脊柱侧弯接受手术[7]
在骨科，NF1所致脊柱侧弯常需与青少年特发性脊柱侧弯相鉴别[8]，由于NF1可致多系统累及，此时可根据体格检查及影像学检查结果发现患者是否同时伴有咖啡牛奶斑、雀斑、Lisch结节、神经纤维瘤等其他NF1常见体征，以此进行鉴别。此外，NF1所致的非营养不良型脊柱侧弯与青少年特发性脊柱侧弯在形态学上也存在差异，前者椎弓根异常概率明显高于后者，这可能是NF1患者脊柱侧弯术后椎弓根螺钉移位率更高的原因[8]。
NF1 患者每年需进行Adam前屈试验以筛查脊柱侧弯，对于背部不平或者严重剃刀背畸形患者，需要完成全脊柱正侧位 X 线检查以明确脊柱侧弯的严重程度。NF1合并脊柱侧凸的外科治疗非常复杂，手术方式包括融合和非融合技术，有时需要使用截骨技术以矫正严重的脊柱畸形[1]。
图 Adam前屈试验
2
长骨发育不良
长骨发育不良在 NF1中通常是单侧和局部性的，胫骨是最常受累的长骨，常在出生后1年内出现。假关节是 NF1长骨发育不良中比较独特的骨骼异常，5%的NF1患者可出现长骨假关节，而NF1也是长骨假关节最常见的病因，占50%～80%[9]，因此出现假关节的患儿应接受NF1评估。
婴儿或年幼儿童的长骨发育不良表现为胫骨或腓骨前外侧凸，这可进展为髓腔狭窄、骨皮质增厚和骨折，约半数的骨折发生在NF1患者2岁前，骨发育不良可导致骨折后长骨两端愈合障碍，从而形成假关节，严重影响患肢功能[10]。NF1患者骨折后难以愈合，愈合后易发生再骨折，假关节治疗困难，手术治疗面临的问题多、远期效果差，往往需要多次手术。
图 X线示胫骨假关节伴胫骨前外侧弓形成
3
颅骨发育缺陷
NF1颅骨发育障碍常表现为蝶骨翼或眼眶发育不良、颅骨缺损、头围增大或巨头畸形等，可引起头面部畸形、视力受损等症状[1]。
约3%～7%的NF1患者可出现蝶骨翼发育不良，这是NF1最常见的颅骨缺损，也是NF1比较特异性的骨骼异常表现，病程常呈进展性，可导致颅骨异常生长，引起严重的面部畸形，患者可出现眼眶不对称扩大、囊性内容物疝入眶内[11]。有研究对24例蝶骨翼发育不良的患者进行超过2年的随访，发现其中18例蝶骨翼发育不良的发生均与PN有关[12]。
图 三维头颅CT显示右侧蝶骨翼发育不良、眼眶扩大
蝶骨翼发育不良患者手术治疗难度较大，目前主要采取扩大额颞入路或经眶上外侧壁入路这2种手术入路对眶壁进行修复[11]，手术较为复杂，且感染风险常常难以避免，需要具有一定临床经验的多学科团队进行手术。
4
骨质减少/骨质疏松症
NF1患者中骨密度降低或者骨质疏松的发生率达30%以上， 导致骨折风险增高，另外也与脊柱侧弯的发生相关[2]。
对于骨质疏松，仅用钙剂及微生素 D 治疗效果并不好，是否需要早期给予双膦酸盐治疗，还有待进一步研究[1]。
结语
NF1是一种可累及多系统的常染色体显性遗传病，骨骼异常是患者常见的临床表现之一，在2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组（I-NF-DC）修订的诊断标准中，蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲或长骨假关节生成的特征性骨病变可作为NF1诊断标准之一[13]。
在治疗方面，对于NF1的特征性骨病变，常需要进行骨科干预，包括手术治疗、运动疗法或支具矫正，而由于骨代谢异常，患者骨折处难以愈合，手术的远期效果往往有限。基于其发生机制，从神经纤维瘤入手可能是一种有效的治疗策略。期待未来有更多治疗方式出现，尽可能降低NF1患者的骨骼症状带来的并发症与疾病负担。
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审批编号：CN-128215 到期日期：2024-4-9
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