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消化系统肿瘤领域最新前沿进展

撰文丨小隐

2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于2024年1月18日至20日在旧金山举行。本次会议上讨论消化系统肿瘤领域最新前沿进展，公布诸多热门研究结果，其中包括CheckMate-648、KEYNOTE-585等研究。医学界肿瘤频道特整理研究精华内容，与读者共飨。

食管癌长期随访数据更新，免疫联合方案疗效更佳

CheckMate-648研究：纳武利尤单抗+化疗/伊匹木单抗一线治疗晚期食管鳞癌（ESCC）的首次全面生物标志物分析

CheckMate-648研究是一项全球性、随机、开放的III期研究，将初治、不可切除的晚期、复发或转移性ESCC患者按1:1:1的比例随机分配为纳武利尤单抗+化疗组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和化疗组。既往结果显示纳武利尤单抗+化疗/伊匹木单抗用于晚期ESCC患者的总生存期（OS）皆优于单纯化疗，因此在美国、欧盟、日本和其他国家获批用于一线治疗晚期ESCC患者。本次ASCO GI大会上首次公布了CheckMate-648研究的全面生物标志物分析结果。

研究设计采用对基线肿瘤组织和相配的血液进行全外显子组测序（WES），以评估肿瘤突变负荷（TMB）和基因突变情况。TMB高被定义为≥199个突变/外显子组。基线肿瘤组织的RNA测序评估基因表达特征（GES）。

结果显示，纳武利尤单抗+化疗组（n=321）：60%患者分别为WES和GES可评价；纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（n=325）：62%和58%患者分别为WES和GES可评价；化疗组（n=324）：59%和59%患者分别为WES和GES可评价。

在纳武利尤单抗+化疗组中，TMB高的患者中位OS高于TMB低的患者（23.8个月vs14.0个月），而纳武利尤单抗+伊匹木单抗组治疗的TMB亚组之间中位OS相似（15.7个月vs15.1个月），但TMB高肿瘤患者数量较少。

与化疗组相比，炎症GES评分越高，纳武利尤单抗+化疗/伊匹木单抗的OS获益越明显。同时，在所有随机患者和PD-L1<1%的患者中，与化疗组相比，较低的β-catenin GES评分可使纳武利尤单抗+化疗/伊匹木单抗组患者OS获益明显。

图1 炎症GES评分与OS获益情况

图2 β-catenin GES评分与OS获益情况

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌患者：III期 KEYNOTE-590研究的5年随访结果

III期KEYNOTE-590研究（NCT03189719）结果表明，在中位随访22.6个月后，与安慰剂相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗可显著改善晚期食管癌患者的OS。此次ASCO GI大会上公布了5年随访数据。

KEYNOTE-590研究设计纳入局部晚期/不可切除或转移性腺癌、ESCC或Siewert 1型胃食管交界腺癌（EGJ），以1:1随机分别接受帕博利珠单抗（200 mg IV，每3周一次，≤35个周期）或安慰剂（IV，每3周一次，≤35个周期）联合化疗。主要终点是PD-L1 CPS≥10的ESCC患者OS，以及根据RECIST v1.1评估的、不考虑PD-L1表达水平的所有ESCC患者和CPS≥10的ITT人群患者的OS和无进展生存期（PFS）。

结果显示，749例患者被随机分组为帕博利珠单抗+化疗（帕博利珠单抗组，373例）和安慰剂+化疗（安慰剂组，376例）。中位随访时间为58.8个月，共有701例患者中止治疗，最常见的原因是发生疾病进展（PD）。

在意向性分析（ITT）人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为12.3个月和9.8个月（HR 0.72 [95%CI 0.62-0.84] ）；5年OS率分别为10.6%和3.0%。帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位PFS为6.3个月和为5.8个月 （HR 0.64 [95%CI 0.54-0.75] ）；5年PFS率分别为5.5%和0%。

图3 ITT人群OS数据

图4 ITT人群PFS数据

安全性方面，266例帕博利珠单抗组和250例安慰剂组患者发生3-5级治疗相关不良反应（AE），分别有9例（2.4%）和5例（1.4%）患者发生导致死亡的治疗相关AE。

综上，5年的随访结果显示，与安慰剂+化疗相比，使用帕博利珠单抗+化疗显示出更持久的疗效，且在未经治疗的晚期食管癌患者中未出现新的安全性问题，此研究结果进一步证实帕博利珠单抗+化疗一线治疗晚期食管癌的可靠性。

CheckMate-648研究公布生活质量数据，免疫联合疗法具有更佳生存质量

既往CheckMate-648研究表明在维持生活质量的前提下，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗/化疗一线治疗晚期ESCC，OS获益显著优于单纯化疗，且无新的安全性信号。此次ASCO GI 大会上，研究者使用Q-TWiST分析比较了患者（至少29个月随访时间）治疗与生存质量的差异。

将生存时间分为3种健康状态：

  • 毒性（TOX）：随机化后、疾病进展前发生3/4级不良事件的时间。

  • 无疾病进展或毒性症状的时间 （TWiST） ：REL前患者未出现TOX的时间。

  • 复发（REL）：疾病进展和死亡之间的时间，或已知患者最后存活的日期。

970例患者以1:1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗（n= 325）、纳武利尤单抗+化疗（n= 321）或单纯化疗组（n= 324），并纳入Q-TWiST分析中。幸存者的中位随访持续时间为155周。与化疗组相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗/化疗组的每种健康状态的平均时间显著更长。

结论表明，纳武利尤单抗+伊匹木单抗/化疗组的OS相较于化疗组显著延长，并且Q-TWiST分析的质量调整生存也显著优于化疗组。

图5 纳武利尤单抗+伊匹木单抗组 vs 化疗组的Q-TWiST

图6 纳武利尤单抗+化疗组 vs 化疗组的Q-TWiST

免疫联合化疗持续发力，用于可手术切除或晚期胃癌治疗

III期KEYNOTE-585研究的中期分析：帕博利珠单抗+FLOT vs FLOT新辅助/辅助治疗局部晚期胃或胃食管交界处（G/GEJ）癌

III期KEYNOTE-585研究（NCT03221426）探索了局部晚期可切除G/GEJ癌中帕博利珠单抗或安慰剂+化疗新辅助治疗，随后帕博利珠单抗辅助治疗的疗效。

在FLOT队列中纳入未经治疗的局部晚期可切除G/GEJ癌患者，以1:1的比例随机接受治疗。

①新辅助治疗：帕博利珠单抗（200mg IV Q3W）或安慰剂（Q3W），3个周期+FLOT方案（多西他赛、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-FU；Q2W），4个周期。

②术后辅助治疗：帕博利珠单抗或安慰剂（IV Q3W），3个周期+FLOT（Q2W），4个周期，然后接受帕博利珠单抗或安慰剂（IV Q3W）辅助治疗，11个周期。

研究终点包括ITT中的安全性（FLOT队列）、病理学完全缓解率（pCR，BICR评估）、无时间生存期（EFS，研究者评估）和OS。

研究结果显示，FLOT队列共纳入203例患者（100例帕博利珠单抗组；103例安慰剂组）。帕博利珠单抗组vs安慰剂组的R0切除率分别为79% vs 80%。安慰剂组的pCR率为6.8%（95%CI，2.8-13.5），帕博利珠单抗组为17.0%（95%CI，10.2-25.8），估计差异为10.2% [95%CI，1.3-19.7]。

图7 FLOT队列的pCR数据

帕博利珠单抗组未达到中位EFS（95%CI，28.2-NR），安慰剂组为30.9个月 （22.8-NR）（HR 0.79；95%CI，0.52-1.22）。24个月EFS率分别为66%和57%。

图8 FLOT队列的EFS数据

帕博利珠单抗组和安慰剂组均未达到中位OS（HR 1.04；95%CI，0.66-1.66）。24个月OS率分别为72%和73%。

图9FLOT队列的OS数据

安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组≥3级药物相关AE的发生率分别为76%和63%，严重药物相关AE的发生率分别为42%和20%。总的来说，帕博利珠单抗+ FLOT是一种具有潜力的新辅助/辅助治疗方案，没有新的安全性问题。在未经治疗、局部晚期可切除的G/GEJ癌患者中，帕博利珠单抗+ FLOT与安慰剂+FLOT相比，pCR和EFS结果更优。

MATTERHORN研究按区域划分的亚组分析：度伐利尤单抗联合FLOT围手术期治疗GC/GEJ癌，各区域亚组pCR均得到改善

MATTERHORN研究（NCT04592913）是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT用于可切除G/GEJ癌患者围术期治疗的疗效和安全性。本次ASCO GI大会上公布了MATTERHORN研究的中期分析结果。

研究纳入948例可切除GC/GEJC的患者（亚洲患者180例），以1:1随机分配至度伐利尤单抗组或安慰剂组。度伐利尤单抗组患者术前和术后均接受2个周期度伐利尤单抗（1500mg，D1，Q4W）或安慰剂联合FLOT（D1/D15，Q4W），围术期治疗后序贯10个周期的度伐利尤单抗或安慰剂（D1，Q4W）辅助治疗。研究的主要终点是ITT的EFS，次要终点包括pCR和OS。

结果显示，与安慰剂+ FLOT相比，度伐利尤单抗+FLOT用于亚洲亚组的pCR获益与所有地区（亚洲、欧洲、北美和南美）一致。

与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组可观察到具有统计学意义的pCR改善（19% vs 7%；95%CI，2.03-4.67，P＜0.00001）。度伐利尤单抗组患者的pCR以及接近完全病理缓解（pnCR）比例为27%，相较对照组（14%）提高近一倍。

图10 度伐利尤单抗组 vs 对照组的pCR数据

图11 度伐利尤单抗组 vs 对照组的pCR：pnCR数据

97%的患者完成了所有术前FLOT新辅助治疗，63%的患者完成了辅助FLOT治疗，表明FLOT方案联合度伐利尤单抗用于可切除的G/GEJ癌患者的可行性。同时，与安慰剂相比，在围手术期FLOT+度伐利尤单抗联合方案显示全球患者的pCR改善。同时在MSI高和非MSI亚组中均观察到获益，期待研究后续的EFS和PFS结果揭露。

图12 不同亚组的病理缓解结果

DOC-GC研究：DOC/F序贯多西他赛 vs CAPOX/mFOLFOX-7治疗晚期胃癌的疗效

DOC-GC研究是一项多中心、开放标签、随机对照的III期试验，纳入≥18岁的晚期G/GEJ癌成人患者。按照1:1的比例随机分配至：A组：CAPOX（每3周一次）或mFOLFOX-7（每2周一次），最长6个月；B 组：FLOT或DOX（多西他赛/奥沙利铂/卡培他滨），每2周一次，最长4个月，接着使用多西他赛（60mg/m2），每3周一次，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者退出。研究的主要终点是通过Kaplan-Meier方法计算的OS，关键次要终点包括PFS和AE发生率。

结果显示，在随机分配的324例患者中，305例患者可评估分析（A组：156例；B组：149例）。整个队列的中位随访时间为19.2个月 (95%CI：16.5-21.9)，A组的中位OS为10.1个月 (95%：9.2-10.9)，B组为8.9个月 (95%CI：7.3-10.5)，无统计学差异（p = 0.70）。并且两组的中位PFS也无统计学差异 [A 组：7.1个月 (95%CI：6.1-8.1)；B组：6.2个月 (95%CI：5.7-6.8)；p = 0.39]。

图13 A组：B组的OS和PFS数据

在安全性方面，所观察到的3/4级AE中，B组中性粒细胞减少症的比例增加 (21% vs A组：3%；p<0.001)，且A组倾向于接受二线治疗的患者比例高于B组 (38% vs 26%；p=0.07)。

图14 A、B两组所观察到的3/4级AE

DOC-GC研究表明，FOLFOX和CAPOX方案使用后，联合多西他赛未改善晚期GEJ/G癌患者的OS。后续持续化疗超过6个月也未能延长患者的生存时间。

责任编辑：Sheep

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