核药的前世今生|同位素|核素|核药|治疗|肿瘤

作者｜文心

放射性药物（核药）是什么？

放射性药物（或称“核药”）是指含有放射性核素供医学诊断和治疗用的一类特殊药物，通常由放射性同位素搭配专门定位于特定器官及组织的分子试剂组成，其中分子试剂的作用是将放射性同位素输送至特定器官、组织或细胞。患者通过口服或注射服用放射性药物后，核医学医师利用伽马照相机（如PET或SPECT）检测用于特定疾病诊断及治疗的放射性药品所含放射性同位素发出的辐射。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态，能够更早期、更特异洞察疾病分子层面的信息，同时还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤肿瘤，目前已成为疾病早期诊断及精准治疗的有力手段。

根据放射性药物临床用途，可以分为诊断类放射性药物和治疗类放射性药物。

诊断类放射性药物利用示踪技术，可以从分子层面阐明病变组织的功能变化、基因异常表达、生化代谢变化等，具有快速、准确以及灵敏度及分辨率高等优点，可实现疾病早期诊断，并可以以此为依据制定更加有效的预防或治疗方案，其也是目前几乎所有医学诊断技术中唯一能实现活体代谢过程功能显像的技术；

治疗类放射性药物可以通过核素对病变组织进行选择性和靶向性治疗。

与其余药物相比，核药有多个优势。

一是可视化，可以准确看到肿瘤的位置，直观显示AD患者大脑中是否有斑块、斑块的位置、密度有多大，以及在心脏疾病诊断中显示心肌缺血的部位有多大等等；

二是可定量化，能够计算出给药后的吸收剂量，帮助医生调整给药剂量，保证治疗效果的同时降低不良反应；

三是耐药性表现更佳，核药依靠直接的核素内照射，可降低肿瘤细胞的放射抵抗的耐药机会。即便存在“核辐射”顾虑，这些特殊优势也决定了核药是精准医疗不可替代的重要部分。

放射性药物发展历史

1896年，贝克勒尔在伦琴的研究引导下发现了铀盐中的“神秘射线”；1898年，居里夫人首次提取出放射性元素镭，人类由此开启放射性药物的探索和研究；1913年，第一篇关于镭静脉注射治疗各种疾病的研究发表；1946年约翰•劳什敏（John H. Lawrence）团队首次成功将放射性物质注射到人体内治疗肿瘤，这一历史性事件成为放射性药物治疗的发展里程碑之一；此后1950年，雅培推出了首款商业放射性药物131I人体血清蛋白（RISA），这成为放射性药物应用于医疗市场的标志性事件。此后放射性药物应用逐渐普及。

放射性元素发现之初，由于学术界缺乏对其危害性的认识以及市场的盲目跟风，曾出现不少乱象。

在处理镭元素时，居里夫人的手指屡次出现脱皮现象，旧皮褪去，很快长出新的皮肤。于是关于“镭”可以帮助皮肤新生、帮助返老还童的传言就出来了。一些商家打着“镭”可以使皮肤更新，焕发生机的噱头，向市场上推出了各种镭元素产品：能发出夜光的镭手表、镭闹钟，还有各种镭咖啡、镭黄油、镭SPA。

之后，也有医学实验中发现使用“镭”之后，癌细胞有明显缩小，“镭”又有了治疗百病的功能，相应的“药物”也孕育而生。其中，最广为人知的镭产品就是镭水。

好在由于其售价昂贵，并未大规模的推广使用，但仍然造成了一例著名的死亡事件。富裕的美国商人埃本·拜尔斯在1927至1931年间饮用了1400余瓶镭水，体内镭元素的积累已经达到了惊人的30毫克，人生后期整个下巴只剩两颗门牙，上颌骨和下颌骨都被切除了，还出现了骨骼溶解的症状。科研人员在上世纪60年代挖掘了拜尔斯的墓地。虽然已经下葬了二十多年，但拜尔斯的尸体依然具有浓烈的放射性。为了不让拜尔斯的尸体污染环境，科学家将他的尸体转移到生化隔离室永久存放。

1970年，美国食品药品监督管理局（FDA）逐步撤销对放射性药物的豁免，并开始将其作为药物进行监管，这才使得放射性药物的监管步入正轨。此后至今，多款放射性药物获得批准上市。

据BBC Research数据，2020年全球核药市场规模约93亿美元，其中诊断药物占比83.4%。预计全球核药市场在2022-2026年复合增速为11.6%，2026年的市场规模将达到175亿美元。

目前全球已上市及在研的放射性药物主要集中在头部企业，包括Curium、诺华、GE 医疗、拜耳、Jubilant Draxlmage等。这些企业在核医学医疗设备、核药研发、生产和销售方面各有优势。

2013年，随着拜耳研发的镭233药物Xofigo®获批上市，核药正式走进大众视野，在此及之前，核素的使用均是无靶向性。

截至2023年10月，中国已有42种放射性药品获批上市，全球已上市放射性新药品种达到64款，全球范围内创新性放射性药物的研发管线达到了339种。全球在研创新性放射性药物同时覆盖诊断和治疗领域，适应症覆盖多种疾病领域，除癌症领域外，还覆盖精神疾病、自身免疫性疾病等领域。

截至2023年10月，全球已有64款放射性新药获批上市，其中50款放射性新药仅用于诊断、13款放射性新药仅用于治疗、1款放射性新药既用于诊断也用于治疗。

RDC成为核药研发的热点

近年来，放射性核素偶联药物(Radionuclide Drug Conjugates， RDC)由于其在肿瘤领域展现的治疗潜力以及诺华畅销药Pluvicto的推动下，成为核药研发的热点。

RDC有些类似于目前大热的ADC的概念，但RDC是基于同位素的偶联。放射性药物的结构前体可以是抗体、小分子或多肽。其是由靶向配体如靶向特异性抗原的抗体、抗体片段、小分子，多肽，与放射性核素通过连接子偶联而成的一类创新性药物。利用抗体、抗体片段、小分子或多肽介导特异性靶向作用，将放射性核素递送至靶标位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于肿瘤部位，破坏癌细胞DNA的单链或双链，使细胞停止生长，从而消灭癌细胞。在高效精准治疗的同时降低对其他组织造成的损伤。通过使用不同的核素，可以发挥诊断或治疗作用。

对于肿瘤晚期患者，尤其是存在多处转移的患者，RDC药物提供了新的治疗选择。此外，RDC药物可以构建诊断治疗一体化（诊疗一体化）——诊疗一体化即相同的靶向配体和连接子可分别与用于治疗或用于诊断成像的核素相结合，每种治疗性药物可有对应诊断用药，患者在被诊断出疾病后，可使用相应的药物配合进行治疗，节约时间并提高效率。如诺华的68Ga-PSMA-11和镥[177Lu]- vipivotide tetraxetan均作用于PSMA靶点，用于前列腺癌的PET显像和治疗。

近年来，大型跨国药企纷纷通过收购布局放射性药物领域：

2017年，诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications。

2018年，诺华以21亿美元收购Endocyte，分别获得两款重磅治疗用放射性药物镥[177Lu]-氧奥曲肽（商品名：Lutathera）和镥[177Lu]-vipivotide traxetan（商品名：Pluvicto）。

2023年，放射性药物赛道悄然升温，包括诺华、礼来、强生、默沙东等多家药企资金入注，BMS以41亿美元收购RayzeBio，礼来以14亿美元收购Point Biopharma Global。市场调研机构GlobalData发布报告称，2023年放射性药物领域的风险投资交易增长了550%，达到4.08亿美元。而2017年，这一数字仅为6300万美元。

2023年3月，诺华（Novartis）宣布与Bicycle Therapeutics公司达成超17亿美元合作，开发基于双环肽的放射性偶联药物（RDC）；4月，诺华又与3B Pharmaceuticals达成超4亿美元合作，获得后者的肽靶向放射性药物某些权利；5月，拜耳（Bayer）公司也宣布与Bicycle公司达成超17亿美元合作，双方将为几个未公开的肿瘤学靶标开发双环肽放射性偶联药物。

主要参考文献

[1] Next generation radiotheranostics promoting precision medicine.

[2] Radiotheranostics in oncology: current challenges and emerging opportunities.

[3] Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges.

[4] Novartis delivers strong sales growth, robust margin expansion and major innovation milestones.

[5]Novartis’ Pluvicto continues to show data and sales strength.

[6] Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.

[7] Immunotherapies for hepatocellular carcinoma.

[8] 2023 ESMO | 张旭院士携手PSMAfore研究 PI Sartor教授共议177Lu-PSMA-617未来发展前景

[9] 2023年度十大并购交易案

[10] 中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书

[11] 2023年中国放射性药物行业概览：政策驱动，放射性药物或迎井喷式发展