新方法！这样联合治疗在高血压治疗中很有优势！|acei|全国高血压日|单药|联合治疗|那普利|高血压患者

国内外高血压相关指南积极推荐联合降压治疗，尤其推荐使用单片复方降压药物（SPC），其具有使用方便、依从性高、用药持续性好等特点。SPC具有多种联合方式，其中血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）/血管紧张素受体阻滞药（ARB）联合钙通道阻滞剂（CCB）具有协同降压作用，可显著提升血压控制达标率，且安全性良好，被国内外指南积极推荐。

SPC的使用对提升我国血压控制达标率有何意义？ACEI/ARB+CCB复方组合可为我国高血压患者带来哪些临床获益？对此，我们特邀北京大学人民医院孙宁玲教授就“起始小剂量A+C联合治疗方案在高血压治疗中的优势”进行分享，希望对临床有所帮助。

一、高血压控制与联合治疗发展现状

1.欧美高血压控制现状

英国健康调查数据研究显示，从1994年至2011年，英国高血压患者联合治疗比例由35%提升至55%，高血压达标率由11%提升至37%。在美国，从1999年至2012年，北加州的高血压控制从44%提升到90%是得益于使用了SPC。在大约相同的时间内，心脏病发作率下降了24%，脑卒中病死率下降了42%。

2.中国高血压防治发展形势

2018年中国慢性病及危险因素监测≥18岁常住居民的调查显示，居民高血压患病率为27.5%，男性为30.8%、女性为24.2%。CHS研究（2012—2015年）显示，≥18岁居民高血压患病粗率为27.9%，估计成人高血压患病人数为2.45亿。

2017年中国有254万人死于高收缩压，其中95.7%死于心血管疾病。血压水平与心血管风险呈连续、独立、直接的正相关关系，根据心血管政策模型预测，如果对Ⅰ期和Ⅱ期高血压患者进行治疗，每年将减少80.3万例心血管病事件，获得120万健康生命年。

3.降压药物临床用药现状

常用降压药物包括CCB、ACEI、ARB、利尿剂、β受体阻滞剂和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）六类，以及由前五类药物组成的固定配比复方制剂。中国高血压防治指南建议各类降压药物和SPC均可作为初始和维持用药的选择，应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理使用药物，优先选择某类降压药物，进行个体化治疗。

（1）单药的降压幅度、不良反应不甚理想

全球高血压患者的血压控制情况不太理想，其中一个重要因素是联合用药治疗使用率太低（约占26%），特别是单片复方制剂应用更低（仅为12.7%）。目前，我国高血压患者血压达标率为16.8%。一项Meta分析纳入354项随机双盲安慰剂对照试验，5类降压药物与安慰剂比较，其中39 879例接受治疗和15 817给予安慰剂。结果显示，与安慰剂相比，单药的降压幅度在10/5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而随着降压药物剂量增加，不良反应风险也随之增加。

单药治疗所存在的弊端，包括依从性差（72%）、单药疗效不佳（41%）、剂量调整频繁（24%）、无法耐受加量反应（34%）、未及时调整联合治疗（26%）。

（2）众多指南推荐早期使用联合药物降压

有证据表明联合用药控制血压的效果更强，与单一药物治疗相比，联合治疗可以更容易更快地控制血压。众多指南推荐早期使用联合药物降压（表1）。

我国CHIEF研究：随机将6776例高血压患者分到氨氯地平+阿米洛利组，另6766例高血压患者分到氨氯地平+替米沙坦组，在48月结束时2组的联合方案达标率均超过80%，研究提示以小剂量CCB为基础的联合治疗方案对改善中国高血压患者血压控制率。

表1 相关指南推荐联合治疗方案

二、SPC在高血压防控中的临床优势

与多种药物自由联合治疗高血压相比，SPC具有更多的临床优势。

1.SPC可显著提高患者的依从性

2021年一项纳入44项研究的系统评价和荟萃分析结果表明，与自由联合治疗相比，SPC能显著提高患者依从性、治疗持久性，长期采用SPC治疗血压降幅更大。

一项检索截至2020年7月PubMed、Medline、Embase和Cochrane数据及2014—2020年的会议摘要的研究显示，包含＞18岁的高血压患者接受SPC或自由联合（FEC）抗高血压疗。结果显示，与接受FEC的患者相比，接受SPC的患者的持久性显著改善，或者中断治疗的可能性显著降低。第12周时SPC治疗相比FEC治疗，收缩压均显著降低。

2.SPC可改善心血管结局

针对德国AOK PLUS公共健康保险承保的心血管疾病患者数据进行回顾性、非干预性分析研究，纳入2012—2017年采用ACEI/ARB+CCB、ACEI/ARB+利尿剂或ACEI/ARB+CCB+利尿剂方案治疗的患者，随访1年。结果显示，心力衰竭风险降低32%，冠心病风险降低23%，全因死亡率降低24%，脑卒中险降低23%。随访时间坚持大于1年患者，SPC组为69%，多种药物联合治疗组为49%。全因死亡率SPC组为77.7%，多种药物联合治疗组为99.9%。因此，SPC不仅提高患者治疗依从性，还可降低高血压患者的心血管事件和总死亡率，带来更好的临床结局。

3.SPC可减少不良事件的发生

高血压具有多因素发病、多危险因素并存的特点，小剂量多种药物联合可增强协同作用和疗效、改善预后，还可以增加依从性和减少不良反应。SPC减少了药物的各自剂量，增加了用药的安全性，可以使药物之间各自的不良反应互相抵消或减少，有助于防止单药治疗降低血压时可能触发的代偿性不良反应。SPC作用机制相互协同，可避免不合理的联合用药。

4.起始使用SPC控制血压较单药或自由联合治疗的血压达标效果更优

一项旨在评估初始抗高血压单药治疗、FEC和SPC在控制未治疗的、未控制的高血压患者的第一年治疗中的有效性研究，共回顾分析2004—2009年106 621例高血压患者的电子数据。结果显示，初始治疗使用SPC比FEC和单药治疗在第一年中血压控制更好。提示高血压患者起始SPC治疗能更有效控制血压。

三、ACEI+CCB复方组合的临床获益

对于联合降压药物的选择方案，最新中欧高血压指南均推荐ACEI/ARB+CCB。

2023欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会高血压指南推荐联合用药方案（图1）。

注：CCB为钙通道阻滞剂，ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂，ARB为血管紧张素受体阻滞剂；实线为推荐两类药联用，虚线为不宜联合或谨慎联合

2023中国高血压防治指南要点展望推荐联合用药方案（表2）。

表2 联合用药方案

2020年国际高血压学会高血压实践指南推荐的理想方案为起始小剂量ACEI/ARB+CCB。2023欧洲高血压学会高血压管理指南推荐对于大多数高血压患者，应从两种药物的SPC开始治疗，优选的药物组合是ACEI/ARB+CCB或噻嗪类/噻嗪样利尿剂（图2）。

注：ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂，ARB为血管紧张素受体阻滞剂，CCB为钙通道阻滞剂，ARNI为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，T/TL利尿剂为噻嗪类/噻嗪样利尿剂，SPCs单片复方降压药物；1 mmHg=0.133kPa

图2 降压药物流程图

1.ACEI+CCB类SPC作用机制优势互补

CCB可直接扩张动脉,并可反射性引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活增加，联用ACEI可扩张动脉及静脉，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用，ACEI还可抵消CCB所产生的踝部水肿。

2.ACEI+CCB可强效降压

一项研究显示，针对年龄55岁高血压患者，ACEI+CCB起效迅速，8周实现收缩压降幅21.1 mmHg，降压效果比单药更好。对于氨氯地平单药治疗未达标或不能耐受患者，换用氨氯地平/贝那普利SPC治疗4周后，在基线基础上实现收缩压降幅15.6 mmHg。

3.ACEI+CCB在中国人群中降压效果显著

中国人群中开展的ACEI+CCB类SPC的多项降压研究显示，ACEI+CCB类SPC降压疗效显著（4周降压幅度为收缩压18.5 mmHg，舒张压13.9 mmHg；8周降压幅度为收缩压28 mmHg，舒张压13 mmHg）。

4.ACEI+CCB安全性高

ACEI可同时舒张动脉和静脉，促进血液回流，减轻CCB引起的水肿。一项研究显示，SPC组外周水肿发生率比单药治疗组（CCB）降低60%。另一项研究显示，CCB可缓解ACEI引起的咳嗽，SPC组（干咳）发生率比单治疗组（ACEI）降低52.7%。

早期的ACCOMPLISH研究对比了CCB+ACEI（氨氯地平/贝那普利组）及利尿剂+ACEI（氢氯噻嗪/贝那普利组）在降低心血管事件发生率上的效果。结果显示，贝那普利/氨氯地平组有552例患者发生主要终点事件（9.6%），而贝那普利/氢氯噻嗪组有679例患者（11.8%），相对风险降低20%（P<0.001）。同时，氨氯地平/贝那普利组可更大程度延缓慢性肾病进展。氨氯地平/贝那普利组组有113例（2.0%）发生慢性肾病进展。而氢氯噻嗪/贝那普利组有215例（3.7%）发生慢性肾病进展（P＜0.0001）。在意向治疗人群中，氨氯地平/贝那普利组组慢性肾病进展和全因死亡率的复合终点（346个事件，6.0%）也低于氢氯噻嗪/贝那普利组（465个事件，8.1%）。孙宁玲教授指出，因我国盐摄入过量高血压患者较多，利尿剂+ACEI可能有利于我国高血压患者，需要进一步研究。

5.ACEI+CCB类SPC较自由联合方案依从性更好

一项回顾性研究，旨在比较贝那普利+氨氯地平SPC（n=2754）与两者自由联合方案（n=2978）的患者依从性。结果显示，SPC的药物持有率为80.8%，自由联合方案的药物持有率为73.8%。

6.ACEI+CCB类SPC小剂量初始治疗可更好实现平稳有效降压

一项交叉验证研究显示，两组受试者在持续干预3周后，最后一次试验干预（安慰剂或SPC）摄入后24±0.5小时之间进行访视并进行24小时动态血压检测。结果显示，与安慰剂相比，SPC组在整个24小时内显著降低了收缩压和舒张压数值，且不影响正常的昼夜血压曲线。SPC组的降压作用在白天和晚上都可以观察到相似的结果，并且在给药后24小时仍然显著。

一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组临床试验显示，氨氯地平/贝那普利SPC，相对于贝那普利单药治疗，降压效果好，提高血压控制率。氨氯地平/贝那普利2.5 mg/10 mgSPC治疗8周血压控制率高达83.8%。

小结

国际高血压指南变迁表明，使用SPC是提高高血压控制率的有效措施，推荐SPC起始治疗。

最新的国际和欧洲高血压指南推荐优选的起始治疗方案为小剂量ACEI+CCB类SPC。SPC可以协同提高降压达标率，提高患者依从性，降低心血管事件风险减少不良反应。小剂量ACEI+CCB类SPC的使用可以在平稳降压的基础上增加患者的依从性，尤其适合轻、中度高血压老年患者长期服用。