【写在前面】：本期推荐的是由NMPA药物代谢研究与评价重点实验室-广东省新药筛选重点实验室-南方医科大学药学院等研究团队合作近期发表于Journal of Pharmaceutical Analysis(IF8.8）的一篇文章，揭示冬凌草甲素以LXRα-ATGL/EPT1轴依赖的方式恢复肝脏脂质稳态。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Oridonin restores hepatic lipid homeostasis in an LXRα-ATGL/EPT1 axis-dependent manner
肝脂肪变性的特点是甘油三酯（TG）异常积聚，导致长期和慢性炎症浸润。到目前为止，仍然缺乏有效和经济的治疗肝脂肪变性的方法。冬凌草甲素是从冬凌草中提取的主要生物活性成分。在本文中，我们发现ORI对肝脂肪变性、炎症和纤维化具有显著的保护作用，这依赖于LXRα信号传导。据报道，LXRα通过促进ATGL和EPT1的表达来调节甘油三酯（TG）和磷脂酰乙醇胺（PE）之间的脂质稳态。因此，我们实施了脂质组学策略和荧光素酶报告基因测定，以验证ORI通过以LXRα依赖的方式调节与TG水解相关的ATGL基因和与PE合成相关的EPT1基因来促进脂质的稳态，结果显示TG降低和PE升高。详细地说，ORI治疗后，通过分别调节ATGL和EPT1基因，肝脏TG过载和脂毒性得到逆转。总之，这些数据提供了解释ORI在减弱TG积累和细胞毒性方面的生物活性的机制见解，并为开发LXRα-ATGL/EPT1轴的新型天然激活剂提供了令人兴奋的机会，用于药理学治疗肝脂肪变性和代谢紊乱。
图文摘要
【前言】
在现代社会中，由于能量摄入过多和不平衡导致肥胖急剧增加，肝脏脂质稳态失调变得普遍，并逐渐发展为肝脂肪变性。肝脂肪变性涵盖肝脏疾病的一个临床病理谱，最初的异位肝甘油三酯（TGs）积聚发展为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），甚至非酒精性脂性肝炎（NASH），其特征是肝脏中存在广泛的炎症。最近的研究表明，TG的异常积累通常伴随着磷脂稳态受损，这会进一步破坏全身脂质稳态，从而加重脂毒性和肝功能衰竭。由于肝脏是脂质合成和代谢的纽带，通过调节内在机制修复肝脏脂质稳态是治疗过度能量摄入引起的肝脂肪变性和相关代谢紊乱的一种很有前途的方法。
冬凌草甲素（ORI）是一种生物活性成分，主要存在于中草药冬凌草中，具有抗炎、抗肿瘤和抗菌等药理活性。目前，冬凌草是一种常用的非处方中药，用于治疗炎症性疾病。此外，有限的研究表明，ORI可能通过NLR家族pyrin结构域3（NLRP3）相互作用或ROS-NF-κB抑制发挥抗炎作用，从而有助于改善NAFLD的病理生理学。我们之前的研究也报道了ORI通过抑制NLRP3炎症小体来改善急性肝损伤诱导的肝脏炎症。然而，ORI恢复脂质稳态对改善肝脂肪变性和NAFLD的作用，特别是其确切的分子机制，尚未得到探索。
【结果部分】
1.ORI减轻HFD诱导的肝脂肪变性和炎症。
2.冬凌草甲素（ORI）减轻高脂饮食（HFD）诱导的肥胖和胰岛素抵抗。
3.冬凌草甲素（ORI）抑制高脂饮食（HFD）诱导的体重增加和肝损伤的能力需要LXRa。
4.在冬凌草甲素（ORI）治疗中，LXRa缺失消除了脂质积聚和胰岛素抵抗的改善。
5.由高脂饮食（HFD）诱导的野生型（WT）或LXRa/小鼠的脂质组学分析，包括或不包括冬凌草甲素（ORI）治疗。
6.冬凌草甲素（ORI）通过LXRa ATGL/EPT1途径恢复甘油三酯（TG）和磷脂酰乙醇胺（PE）之间的脂质稳态，防止肝脂肪变性。
7.冬凌草甲素（ORI）通过LXRa增加脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和乙醇胺磷酸转移酶1（EPT1）的表达，改善体外脂质积聚和脂毒性。
8.冬凌草甲素（ORI）分别以ATGL和EPT1依赖的方式减轻甘油三酯（TG）沉积和脂毒性。
【结论与讨论】
总之，我们的研究支持了ORI在NAFLD治疗中的治疗价值，它不仅可以减少肝脏脂肪过载，还可以发挥肝细胞保护作用，减少炎症和纤维化。事实上，我们可以提供首例证据，证明ORI对LXRα-ATGL/EPT1通路的激活有助于恢复TG和PE之间的脂质稳态，从而改善肝脂肪变性和脂毒性。
注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！
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