导读
循环肿瘤DNA（ctDNA）在结直肠癌（CRC）中的风头正劲，自2022年ASCO年会中DYNAMIC 2研究结果公布以来，多项研究对这一方向进行了探索，为ctDNA的临床应用奠定了良好的基础。在2024年ASCO GI大会中，两项探索ctDNA指导的辅助化疗应用于CRC患者的研究公布了最新结果。医脉通编辑将研究详情整理如下，以飨读者。
GALAXY研究
研究背景
前瞻性、观察性GALAXY研究的既往结果提示，手术后分子残留疾病（又称微小残留病灶，MRD）的检测是患者预后的预测因素，同时也是疾病复发最重要的风险预测因素（无论BRAF V600E的表达情况如何）。在此，研究者介绍了GALAXY研究中II-IV期根治性切除CRC患者的ctDNA表达情况的最新结果分析。
研究方法
2020年5月至2022年11月期间，共2518例患者符合研究纳入标准，在根治性手术后，患者接受辅助化疗（N=1000）或观察随访（N=1518），研究者针对患者术后1、3、6、9、12、18、24个月直至复发的连续血浆样品，进行个性化的tumor-informed检测，以定量分析患者的ctDNA表达情况。患者每6个月接受一次胸部/腹部/骨盆CT扫描。研究的主要终点是无病生存期（DFS）。
研究结果
患者的中位随访时间为16.3个月，共2093例患者的ctDNA分析结果可用，其中309例（14.8%）为ctDNA+，1784例（85.2%）为ctDNA-。
研究者将术后2周至术后10周或辅助化疗开始的时间周期定义为术后MRD窗口期。在MRD窗口期内，ctDNA+患者（MRD+）DFS显著劣于ctDNA-（MRD-）患者（HR=15.75，95%CI：12.59-19.68，p＜0.0001），两组的24个月DFS率分别为28.9%和58.8%，如图1所示。
图1 不同MRD状态患者的DFS分析
对于病理II-III期的患者，ctDNA+患者的DFS劣势依然显著（HR=12.05，95%CI：9.46-15.34，p＜0.0001），如图2所示。
图2 病理II-III期患者的DFS分析
在MRD+组中，针对3个月时间点的ctDNA分析显示，与ctDNA清除的患者相比，ctDNA+的患者复发的可能性更高（HR=5.4，95%CI：3.58-7.67，p＜0.0001）。
对于309例MRD+患者，181例接受了辅助化疗，72.9%的患者实现ctDNA清除。针对这些患者后续的ctDNA分析显示，其中54%的患者保持了ctDNA阴性状态，而46%的患者ctDNA复阳。与复阳患者相比，ctDNA保持阴性的患者预后更佳（HR=32.57，95%CI：9.94-106.76，p＜0.0001）。
对于接受辅助化疗的MRD+患者，6个月时的ctDNA水平（下降＞50% vs. 下降0-50%或上升）与患者的DFS存在相关性，下降＞50%的患者预后更佳（HR=2.41，95%CI：1.42-4.09，p=0.001），两组患者的24个月DFS率分别为51.1%和29%，如图3所示。
图3 接受辅助化疗的MRD+患者的DFS分析
研究结论
基于ctDNA的MRD检测，以及接受辅助化疗后的ctDNA是患者预后的重要预测因素，研究者目前正在进行随机性VEGA和ALTAIR研究，以确定ctDNA指导下的辅助治疗的临床实用性。
BESPOKE CRC研究
研究背景
众所周知，基于ctDNA的MRD术后检测可预测患者的复发风险。BESPOKE CRC是一项多中心、前瞻性、观察性研究，评估了基于tumor-informed进行的ctDNA检测，在II/III期CRC患者术后辅助化疗决策选择中的应用。在此，研究者首次汇报了BESPOKE CRC研究的结果。
研究方法
自2020年7月2日至2022年8月25日，研究基于133个中心，共登记1784例患者，其中689例II-III期CRC患者的数据完整。研究者将术后2-12周且辅助化疗开始前的时间段定义为MRD窗口期，术后＞12周或辅助化疗结束＞2周后的时间段定义为随访窗口期。研究的MRD队列纳入患者623例，随访队列纳入患者655例，如图4所示。
图4 患者纳入情况
研究结果
在MRD队列中，530例患者为MRD-，93例患者为MRD+。针对DFS的分析显示，MRD-患者的DFS表现显著优于MRD+患者（HR=12.1，95%CI：8.0-18.3，p＜0.0001），两组患者的2年DFS率分别为91.59%和28.06%，如图5所示。
图5 不同MRD状态患者的DFS分析
MRD-队列和MRD+队列中，接受辅助化疗的患者数分别为296例和85例。针对接受或不接受辅助化疗的患者的DFS分析显示，MRD+队列中，辅助化疗的应用可显著改善患者的DFS（HR=3.06，95%CI：1.43-6.56，p=0.0025），而在MRD-队列中，未观察到这一显著获益（HR=1.47，95%CI：0.78-2.78，p=0.2316），如图6所示。
图6 辅助化疗的获益分析
对随访窗口期的患者ctDNA分析显示，无论是否接受辅助化疗，患者的ctDNA阳性状态均与较差的DFS显著相关，如图7所示。
图7 随访窗口期的患者DFS分析
研究结论
BESPOKE CRC研究是首个以美国CRC患者为基础开展的大型前瞻性试验，结果提示，基于ctDNA检测的MRD分析是Il-III期CRC患者有力的预后预测工具。对于MRD+患者，辅助治疗可以带来显著的生存获益，而对于MRD-患者，辅助治疗的获益并不明显。基于该前瞻性研究的结果，一项大型随机临床试验正在开展，以进一步验证ctDNA检测对辅助治疗的指导作用。
参考文献 1. Hiroki Yukami, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in patients with colorectal cancer (CRC) with molecular residual disease: Updated analysis from GALAXY study in the CIRCULATE-JAPAN. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 3; abstr 6) 2. Pashtoon Murtaza Kasi, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) for informing adjuvant chemotherapy (ACT) in stage II/III colorectal cancer (CRC): Interim analysis of BESPOKE CRC study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 3; abstr 9)
撰写：Babel
排版：Babel
执行：Babel
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