导语

分子骨架重排可以快速将简单分子转化为复杂结构，在天然产物的全合成中具有巨大潜力。在这篇工作中作者开发了一个结合了呋喃/吲哚双重氧化重排和亲核环化的一锅串联反应，成功应用于rhynchophylline/isorhynchophylline的形式全合成和(±)-7(R)-geissoschizol oxindole/(±)-7(S)-geissoschizol oxindole的首次全合成。此外，作者修正了后者的结构为其C3位差向异构体，提出了相反的立体化学转变源于逆曼尼希/曼尼希过程，并得到密度泛函理论计算的支持。相关研究成果发表于Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03938)。

前沿科研成果

双氧化重排/环化的串联反应实现氧化吲哚生物碱的全合成

哌啶环和吡啶环是药物分子中最常见的药效基团，超过20%的FDA批准上市药物中含有这两个含氮杂环。除此之外，它们也是具有活性的天然产物中最常见的结构单元。因此，高效构建含有这两个结构单元的药物分子和天然产物的方法非常具有应用价值。aza-Achmatowicz重排反应可以化学选择性地将呋喃胺转化为哌啶环或者吡啶环，是合成含有两个杂环的药物分子和天然产物的高效方法之一。此前本课题组设计了一系列aza-Achmatowicz重排反应联合吲哚亲核加成串联策略旨在构建吲哚生物碱不同家族的核心骨架，并成功应用到了全合成中(图1)。最近香港科技大学童荣标课题组实现了漂亮的aza-Achmatowicz重排反应与prins反应的串联来进行吲哚生物碱的全合成(Angew. Chem. Int. Ed.,2023, 62, e202311671)。云南大学张洪彬课题组同样实现了aza-Achmatowicz重排反应与曼尼希型的环化反应的串联并高效地完成了Vinorine的全合成(Org. Lett.2023, 25, 19, 3466–3470)。

图1. 合成理念与策略：基于生物质原料呋喃的分子重排串联反应的生物碱全合成（图片来源：Org. Lett.）

本文设计了融合aza-Achmatowicz重排和吲哚氧化重排并串联环化反应的一锅法合成策略，将简单易得的平面型呋喃胺底物高1效地转化为立体型四环螺氧化吲哚骨架3，反应具有比较好的底物兼容性；化学选择性的对吡啶环还原得到了存在于上百种生物碱中的螺[吲哚里西啶-1,3´-氧化吲哚]骨架4(图2)；最后根据目标天然产物哌啶环上不同的的取代基选择合适的起始底物进行全合成的探索。

图2. 本文的设计思路和代表天然产物（图片来源：Org. Lett.）

作者设计了将未保护的吲哚和呋喃构建在N原子两端，以化合物1a为底物首先对氧化剂进行了筛选。使用oxone只得到了化合物5；NBS结合NaOAc的组合也不适用于这个转化；在醋酸中使用Br2作为氧化剂时，首先得到了在吲哚3位溴取代的化合物2a，随后用NaHCO3水溶液处理，顺利得到了目标产物3a；最后在盐酸存在下用NBS作氧化剂，以27%的收率得到了3a(图3)。有了以上的结果，作者开始对酸的种类、溶剂还有碱进行了系统的筛选并得到了收率为83%的最优条件。

图3. 氧化剂的筛选a（图片来源：Org. Lett.）

作者随后进行了底物兼容性探究。首先考查了吲哚部分的底物兼容性，在苯环上无论连有吸电子基还是给电子基反应均可顺利发生(3a-3g)。然后考查了呋喃部分的底物兼容性，连有给电子基时反应可以得到不错的产率(3h-3n)；但是连有吸电子基时例如酯基, 反应没有得到目标产物3p，而是得到了侧链上的胺去进行亲核进攻的四元环产物(3p´)，这可能源于电子密度低的呋喃底物无法进行aza-Achmatowicz重排。另外，侧链上碳数增加不影响反应的进行，以89%的收率得到3o(图4)。

图4. 底物范围（图片来源：Org. Lett.）

为了证明该反应的实际应用价值，作者开始了对rhynchophylline/isorhynchophylline的合成。首先对苯环存在的条件下化学选择性的对吡啶环还原进行了探索 (图5)。作者以化合物3l为底物尝试了很多的还原条件，最后发现以PtO2为催化剂在盐酸存在的条件下可以选择性的对吡啶环进行还原得到化合物6和7。除此之外，当使用NaBH4作为还原剂时吡啶环同样可以被选择性还原，但得到的产物8和9中羟基和乙基的位置刚好发生了对调。

图5. 化学选择性地还原吡啶盐（图片来源：Org. Lett.）

鉴于化合物6中的C14位连有羟基，作者利用这个羟基通过选择性的碳氢活化反应来引入侧链。首先用Boc2O对氧化吲哚进行保护，随后加入化合物10与羟基缩合，然后和p-ABSA发生重氮转移反应得到化合物11(图6)。接着在Rh2(Piv)4的催化下选择性地插入到处于平伏键的C15-H得到单一的非对映异构体12。接着在NaOMe的作用下发生逆克莱森反应随后打开内酯环得到化合物13。接着是对羟基的脱除，先用BzCl重新对氧化吲哚进行保护，随后草酰氯单甲酯与羟基进行缩合得到化合物15。再用LiBr在C14位引入溴，最后利用钯碳氢气将溴和苯甲酰基同时脱除得到化合物17。化合物17是Oishi教授和童荣标教授全合中的中间体，至此完成了rhynchophylline/isorhynchophylline的形式全合成。

图6. Rhynchophylline/Isorhynchophylline的形式全合成（图片来源：Org. Lett.）

除此之外，根据NaBH4的还原产物，作者开始了对(±)-7(R)-geissoschizol oxindole/(±)-7(S)-geissoschizol oxindole的全合成 (图7)。在NaBH4的还原过程中，作者观察到开环化合物2l被还原得到8和9的产率要大于关环化合物3l。因此作者以2n/2na为原料用NaBH4进行还原，再用氢气脱除苯环上的溴得到非对映异构体18/19。然后用TBDPSCl对一级醇进行保护，再通过斯文氧化将二级醇氧化成酮，此时18/19转化为了同一个化合物20。接着利用Julia-Kocienski反应将羰基转化为(E)-亚乙基，最后用NH4F将硅基脱除就得到了化合物22和23(2.8:1)，它们的核磁数据与原始分离文献中的一致。但作者培养的单晶给出的结构中C3-H和 C15-H处于反式，与天然产物中给出的顺式结构是不符的。

图7. (±)-7(R)-Geissoschizol Oxindole/(±)-7(S)-Geissoschizol Oxindole的全合成（图片来源：Org. Lett.）

为了验证7(R)-geissoschizol oxindole/7(S)-geissoschizol oxindole的正确结构，作者进行了一系列的化学计算以探讨羰基化合物20在转化到亚乙基化合物22/23的过程中出现C3异构化的原因 (图8)。作者使用分子动力学模拟和多级优化对每个分子进行了构象搜索。在C3-H和C15-H处于顺式的化合物20´中，哌啶环处于椅式构象，C15位的羟乙基处于平伏键；而在C3-H和C15-H处于反式的化合物3-epi-20´中，为了避免1,3-竖键作用，即为了使C15位的羟乙基位于平伏键，哌啶环需要处于船式构象，这使得化合物3-epi-20´的能量比化合物20´高3.25千卡。而当C20的羰基转化为(E)-亚乙基之后，1,3-烯丙基张力的影响要大于1,3-竖键作用， C15位的羟乙基需要从平伏键转为直立键以避免产生1,3-烯丙基张力。这种情况下只有C3-H和C15-H处于反式哌啶环才能够保持椅式构象，计算结果也表明化合物22的能量比3-epi-22低3.38千卡，支持了实验中观察到的C3差向异构化。

图8. 通过曼尼希/逆曼尼希过程产生的C3/C7差向异构体的能量（图片来源：Org. Lett.）

总结：

作者设计了一个双氧化重排/环化的串联反应用于合成存在于上百种生物碱中的四环螺氧化吲哚骨架，用PtO2和NaBH4对吡啶环进行选择性还原可以得到羟基处在不同位置的哌啶产物，并分别完成了rhynchophylline/isorhynchophylline的形式全合成以及(±)-7(R)-geissoschizol oxindole/(±)-7(S)-geissoschizol oxindole的全合成。另外，作者根据晶体结构以及DFT计算修正了后者的相对构型，说明了螺氧化吲哚生物碱倾向于通过曼尼希/逆曼尼希过程异构化为热力学更稳定的结构，并证明了串联反应在构建天然产物复杂多环骨架上的应用潜力。

本篇工作通讯作者为北京生命科学研究所的齐湘兵研究员。清华大学/ 北京生命科学研究所联合培养博士研究生王馨和北京协和医学院/北京生命科学研究所联合培养博士研究生张梦蛟为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金委(21971018和 82225041)的基金资助。

课题组简介

齐湘兵课题组，目前研究方向主要有：基于药物研发导向的有机合成方法学开发，天然产物高效或仿生全合成，利用化学生物学新策略探索小分子与靶点的相互作用鉴定药物新靶点与重要的生物学机理，以及基于新靶点的小分子药物开发。实验室开发了新颖的烷基锆广谱偶联合成方法学，首次发现了烷基锆试剂的光化学与新型自由基偶联反应途径；首次完成硼元素导向的烷基锆选择性远程迁移控制并应用到高对映选择性手性硼试剂的合成中。基于自然界丰富的天然原材料如呋喃，吲哚，单糖以及天然氨基酸等，通过分子骨架重排或者去平面化策略成功构建了以sp3杂化原子为主的三维立体“优势药效骨架”并实现了几类高生物活性复杂天然产物如河豚毒素TTX，马钱子碱Strychnine等的全合成；基于高通量筛选鉴定苗头化合物，结合构效关系和计算机辅助药物设计进行系统的药物化学，开发了几类尚未满足临床需求的原创新药备选分子,如抑制乙肝病毒感染的胆酸二聚体，调节生物钟和睡眠的虫草素衍生物以及癌症治疗相关的激酶抑制剂和诱导蛋白降解或者介导蛋白蛋白相互作用的分子胶药物等。

教授简介

齐湘兵，北京生命科学研究所(NIBS)高级研究员/化学中心主任，清华大学生物医学交叉研究院研究员，中国医学科学院北京协和医科大学博士生导师。北京海外高层次人才，国家杰青。2004年取得同济大学有机化学理学硕士学位后加入上海有机所任职研究助理。2009年6月美国得克萨斯大学西南医学中心(University of Texas, Southwestern Medical School at Dallas)获得博士学位，随后加入伊利诺伊大学香槟分校(UIUC) 和得克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究。2013年10月起回国加入北京生命科学研究所。2018年起受聘清华大学生物医学交叉研究院研究员，2021年晋升北京生命科学研究所高级研究员。

邀稿

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