新型抗精神病药3期试验阳性结果|受体|安慰剂|抗精神病药|毒蕈|精神分裂症

一项新的研究显示，Xanomeline-trospium (KarXT)——一种结合了毒蕈碱受体激动剂和抗胆碱能药物的新疗法，在3期试验中，与安慰剂相比，在精神分裂症阳性和阴性症状方面具有统计学意义和临床意义的改善。

与安慰剂相比，Xanomeline-trospium治疗与体重增加无关，治疗组之间锥体外系运动症状或静坐不能的发生率低且相似。

EMERGENT-2试验的结果于2023年12月14日在线发表在《柳叶刀》杂志上，该结果“支持KarXT代表一种有效且耐受性良好的新型抗精神病药物的潜力”，这种药物基于激活毒蕈碱受体，而不是当前抗精神病药物针对的D2多巴胺受体阻断机制。

毒蕈碱受体的药物KarXT

作用于毒蕈碱受体的药物——xanomeline-trospium (KarXT)，它是一种类似于辉瑞新冠口服药Paxlovid一样的双药固定剂量的组合，由xanomeline（M1/M4偏好毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂）和trospium（一种非CNS渗透性非选择性毒蕈碱拮抗剂）组成，将二者的效果和副作用达到了平衡（主要是降低xanomeline类外周毒蕈碱激动剂依赖性副作用）。KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。

所有三项安慰剂对照研究中，KarXT都达到了主要终点，阳性和阴性综合征量表（PANSS）总分上与安慰剂相比，精神分裂症症状有统计学意义和临床意义的改善。KarXT通常耐受性良好，最常见的不良事件为轻至中度胆碱能不良事件。值得注意的是，KarXT与现有抗精神病药物的常见副作用（包括体重增加、嗜睡和运动障碍）无关。

美国FDA已经接受了该公司的KarXT新药申请，用于治疗成人精神分裂症。《处方药使用者收费法案》生效日期为2024年9月26日。

超越多巴胺系统

有证据表明，毒蕈碱胆碱能系统参与精神分裂症的病理生理。

Xanomeline是一种口服毒蕈碱胆碱能受体激动剂，对多巴胺受体没有直接作用。与口服泛毒蕈碱受体拮抗剂trospium chloride联合使用，可以减少与xanomeline激活外周组织毒蕈碱受体相关的副作用。

EMERGENT-2是一项多中心、双盲、安慰剂对照试验，招募了252名最近经历精神病症状恶化、需要住院治疗的精神分裂症患者。患者治疗5周，xanomeline-trospium从50mg / 20mg每日2次滴定至125mg / 30mg每日2次。研究人员对至少服用过一剂研究药物的患者进行了疗效和安全性分析。

主要终点是基线到第5周时阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分的变化(范围30-210，分数越高表明症状越严重)。在治疗期结束时，与安慰剂相比，xanomeline-trospium与PANSS总分显著降低9.6分相关。xanomeline-trospium组PANSS总分下降21.2分，安慰剂组下降11.6分(P<0.0001)。

所有次要终点也得到满足，与安慰剂相比，积极治疗在第5周显示有统计学意义的减少(P<0.05)。这些次要终点包括PANSS阳性子量表、PANSS阴性子量表、PANSS Marder阴性因子、临床总体印象严重程度评分的变化，以及从基线到第5周PANSS总分至少降低30%的参与者百分比。

与副作用相关的停药率与积极治疗和安慰剂相似(分别为7%和6%)。xanomeline-trospium最常见的副作用是便秘(21%)、消化不良(19%)、恶心(19%)、呕吐(14%)、头痛(14%)、高血压(10%)、头晕(9%)和胃食管反流病(6%)。

作者报告说，Xanomeline-trospium显示出“独特的安全性和耐受性，并且与当前抗精神病药物通常相关的许多不良事件无关，包括锥体外系运动症状、体重增加、脂质和葡萄糖参数的变化以及嗜睡”。

潜在的“游戏规则改变者”

Xanomeline-trospium对精神分裂症患者来说是一种潜在的“游戏规则改变者”。

在随机分配到KarXT和安慰剂组的人群之间有明显的区别。这不仅是统计学上的显著差异，而且在精神病症状减轻方面也具有临床意义。真正令人兴奋的是，与安慰剂相比，该药没有引起体重增加或锥体外系症状。从疗效和副作用的角度来看，应该会有更多的精神分裂症患者愿意服用药物。

目前治疗精神分裂症的抗精神病药物作为多巴胺拮抗剂或部分激动剂，直接作用于多巴胺系统。而Xanomeline-trospium提供了一种新的作用机制，一种治疗精神分裂症的新系统，效果相当大。

EMERGENT-2的发现“有力地支持了毒蕈碱受体激动作用的可能性，这是70多年来第一个可行的新型抗精神病药物，可以替代阻断多巴胺D2受体的常用药物，因此鼓励了进一步的研究。”

中国的KarXT胶囊

2021年再鼎医药从Karuna Therapeutics引入该药物，获得其在大中华区开发、生产和商业化KarXT的权利。KarXT胶囊成为再鼎医药首个推入到临床阶段的中枢神经系统领域治疗药物。