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抽丝剥茧，揭秘难以描述的“异纤”
撰文丨陈湘磊
纤维蛋白原在止凝血过程中发挥关键作用，各种遗传性或获得性纤维蛋白原质量异常，可引起出血和/或血栓形成，也可表现为无任何临床意义的止凝血异常，孕妇患者可出现不良妊娠结局。临床医师，尤其是外科医师，如若对纤维蛋白原异常的结果认识不足，则可能使患者的手术安全面临着严峻挑战。
案例经过
患者为66岁男性，为行声带手术入院。“高血压”病史5年，有“脑梗死”史，有“凝血异常”家族史（图1）。
图1 家系图
浏览医院HIS系统，2011年6月8日查：纤维蛋白原 2.3 （2-4g/L PT演算法）、凝血酶原时间 20.7↑（10-15S）、活化部分凝血酶原时间 31.6 （20-40S）、凝血酶时间 46.4↑（11-22S）。2023年6月28日查：血小板计数 188（100-300×109/L）、纤维蛋白原 0.45↓（2-5g/L clauss法）、凝血酶原时间 15.5↑（10-14S）、活化部分凝血酶原时间 29.7（22-38S）、凝血酶时间 42.00↑（14-21S）。
诊断：遗传性异常纤维蛋白原血症？
案例分析
人纤维蛋白原（FBG）是一个340KD的六聚体糖蛋白。位于4号染色体上的FGA 、FGB 、FGG 基因分别编码Aα、Bβ、γ多肽链，形成一个异质三联体，两个异质三联体通过二硫键形成一个六聚体的FBG。FBG在肝脏合成，在血浆中的浓度为2-4g/L，血浆半衰期为3-4天。年龄增长、肥胖、吸烟、炎症状态可增加FBG水平，饮酒可降低纤维蛋白原水平。
询问患者家族史得知，患者母亲有反复自发皮肤瘀斑史，平素出血后难止血；查阅我院病历系统，患者2011年曾于我院行“痔”手术，当时无出血及血栓发生，此后患者曾发生“脑血栓”，并遗留有肢体活动障碍，但异常纤维蛋白原血症患者动脉血栓的发生年龄多小于50岁[1]，故此次血栓事件可能与异常纤维蛋白原血症无关；患者女儿因妊娠分娩3次于外院住院，3次均为顺产，分娩前查凝血均异常，分娩期间无出血及血栓形成，3次均为自然受孕，无妊娠不良事件发生；患者儿子平素无出血及血栓事件发生。
尽管该患者既往手术时未发生止血困难，也未因手术诱发血栓。但本次手术为声带手术，一旦发生颈部血肿可能会迅速危及患者生命。对于该患者，我们建议其完善FGA 、FGB 、FGG 基因的二代测序，根据基因变异情况，结合Human Fibrinogen Database[2]等数据库登记的同一变异位点的出血、血栓情况再进一步分析。
同时，结合患者既往手术无出血史但有脑血栓事件发生的情况来看，我们更倾向于暂不予输注人纤维蛋白原。由于患者要求到上级医院行FGA 、FGB 、FGG 基因的二代测序检测，很遗憾我们未能为该患者的手术安全保驾护航。同时由于患者在我院的住院时间不足24小时，我们也未能按照血液病诊断及疗效标准（第4版）[1]对该患者进行更为细致的诊断。
纤维蛋白原质量的缺陷包括遗传性异常纤维蛋白原血症和遗传性低异常纤维蛋白原血症。异常纤维蛋白原血症多为常染色体显性遗传，约85.8%的变异发生在FGA exon2和FGG exon 8，8.8%的变异发生在FGA exon 5、FGB exon2、 FGG exon 3、FGG exon5，剩余5.4%的变异可能在其它外显子、内含子、UTR区被发现[2]；低或无纤维蛋白血症更多为常染色体隐性遗传。
异常纤维蛋白原血症为常染色体显性遗传，本例先证者父母非近亲婚配，且低或无纤维蛋白血症常表现为出血，异常纤维蛋白原血症出血和或血栓均可，结合家系调查，该患者我们更倾向于诊断为遗传性异常纤维蛋白原血症。此外，还可通过免疫学方法进行纤维蛋白原抗原浓度测定，低或无纤维蛋白原血症其浓度明显下降，而异常纤维蛋白原血症其浓度无下降。
纤维蛋白原浓度的检测方法主要包括PT演算法、clauss法、血栓弹力图、免疫学方法（测量纤维蛋白原的抗原水平）等。部分基层医院出于降低经济成本考虑，仅通过PT演算法来计算纤维蛋白原浓度，对不熟悉检验原理的临床医师来说，可能认为凝血四项出现无法解释的TT延长，此时应想到异常纤维蛋白原血症的可能，及时进行clauss法检测纤维蛋白原的功能活性水平[3]。
总结
由于异常纤维蛋白原血症其基因型与临床表型并无明确的一一对应关系，临床表现复杂多变，对于拟行手术的异常纤维蛋白血症患者，应充分考虑患者的个人史、家族史，结合血栓弹力图等手段，坚持个体化治疗原则[4, 5]。
参考文献：
[1] 沈悌，赵永强. 血液病诊断及疗效标准 (第四版). 2018. 血液病诊断及疗效标准 （第四版）.
[2] Casini A, Blondon M, Tintillier V, et al. Mutational Epidemiology of Congenital Fibrinogen Disorders. Thromb Haemost. 2018. 118(11): 1867-1874.
[3] Xiang L, Luo M, Yan J, et al. Combined use of Clauss and prothrombin time-derived methods for determining fibrinogen concentrations: Screening for congenital dysfibrinogenemia. J Clin Lab Anal. 2018. 32(4): e22322.
[4] 罗美玲, 闫婕, 林发全, 程鹏, 邓东红. 二例无症状遗传性异常纤维蛋白原血症患者的手术治疗. 中华血液学杂志. 2017. 38(9): 2.
[5] 魏冲, 蔡昊, 华宝来, 朱铁楠. 一个表现为血栓的遗传性低异常纤维蛋白原血症家系. 中华血液学杂志. 2022. 43(10): 5.
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本文来源丨检验医学网
责任编辑丨舒豪
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