长链脂肪酸(LCFAs)及其激活酶酰基辅酶A (CoA)合成酶长链家族(ACSL)在肿瘤微环境中的免疫调节作用尚不清楚。

2024年2月12日，华中科技大学王维民、褚倩及吕付佳共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Dietary elaidic acid boosts tumoral antigen presentation and cancer immunity via ACSL5”的研究论文，该研究发现膳食中反油酸通过ACSL5促进肿瘤抗原呈递和癌症免疫。该研究发现ACSL5作为一种免疫依赖性肿瘤抑制因子发挥作用。ACSL5的表达在体内使肿瘤对PD-1阻断治疗增敏，在体外通过调节主要组织相容性复合体I类(MHC-I)介导的抗原呈递，使CD8+T细胞介导的细胞毒性增强。

通过筛选ACSL5的潜在底物，进一步确定了反油酸（elaidic acid，EA），一种长期被认为对人类健康有害的反式LCFA，可以增强MHC-I的表达。补充EA可抑制肿瘤生长并使PD-1阻断治疗增敏。临床上，ACSL5的表达与肺癌患者生存率的提高呈正相关，血浆EA水平也是免疫治疗效果的预测指标。该研究为通过膳食补充EA靶向ACSL5或抗原呈递的代谢重编程来增强免疫治疗提供了基础。

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免疫检查点阻断(ICB)治疗可导致肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)克隆扩增，并改善其在肿瘤微环境(TME)中的效应功能。这些CTLs随后识别肿瘤细胞表面呈现的特异性主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子结合肽，并执行杀伤作用，导致肿瘤消除。虽然ICB在一定比例的患者中取得了显著的临床获益，但由于对ICB治疗的原发性或获得性耐药，大多数患者没有获得持久的获益。包括脂肪酸(FAs)在内的代谢过程网络已被认为是治疗反应或耐药的主要决定因素之一。免疫抑制代谢途径的重编程已成为改善ICB治疗的一种有希望的策略。

长链脂肪酸(Long-chain fatty acids, LCFAs)是一种含有12-22个碳的直链脂肪酸，是支持癌细胞存活、增殖和转移的能量来源和细胞膜成分。同时，免疫细胞利用的LCFAs可发挥免疫调节功能，具有影响肿瘤免疫的潜力。在TME中发现了10多种LCFA，包括饱和LCFA和不饱和LCFA，后者主要含有顺式双键。广泛的研究集中在富含多种LCFAs的高脂肪饮食对癌症发展的影响；然而，每个个体的LCFA可能对肿瘤进展和抗肿瘤免疫产生不同的影响。例如，补充花生四烯酸介导的肿瘤抑制和通过增加肿瘤铁中毒致敏的ICB治疗亚油酸可以重编程线粒体活性和CTL的记忆表型，从而提高CAR -T细胞治疗的抗肿瘤效果最近，某些类型的血浆LCFAs发现与癌症患者的生存期延长有关，并可预测ICB治疗反应。

Elaidic acid (EA)是一种油酸反式异构体，主要存在于反刍动物脂肪和工业氢化植物油中，也可由人类和患有肥胖和高血糖的小鼠肠道微生物定植产生。长期以来，EA和其他反式脂肪酸被认为对人体健康有害，因为它们与冠心病和动脉硬化密切相关。然而，它们是否具有抗肿瘤作用等积极作用一直被人们所忽视。最近，反式异丙酸被证明可以增强抗肿瘤免疫，这促使人们重新审视反式FAs的功能。

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机理模式图（图源自Cell Metabolism）

细胞内LCFAs池通过新生合成和外源摄取两种方式产生，但为了进入分解代谢或合成代谢，它们需要酰基辅酶A (CoA)合成酶长链家族成员(ACSLs)的激活催化。因此，ACSL是癌症治疗中克服代偿FA代谢途径的理想靶点。ACSL家族包括5个同工酶：:ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6。它们都能催化LCFAs形成LCFA-CoA，但它们对底物的偏好不同。例如，ACSL5可以催化多种LCFAs的活化，包括棕榈酸、棕榈油酸、油酸和亚油酸。

该研究证明了ACSL5以CTLs依赖的方式作为肿瘤抑制因子。ACSL5缺陷损害肿瘤抗原呈递，导致对CTLs介导的细胞毒性和PD-1阻断治疗产生耐药性。还发现EA是ACSL5的潜在底物。补充EA抑制肿瘤进展并使PD-1阻断治疗增敏。该研究为通过靶向ACSL5或重编程LCFA代谢来增加ICB治疗奠定了基础。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00012-3