前言

近日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2024年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南。此次更新涵盖了从诊断筛查到治疗预后的各个方面。在NSCLC系统治疗领域，本次指南更新了众多靶免新方案，医脉通特此整理。

一

EGFR经典突变NSCLC：一线治疗新增奥希替尼联合化疗方案

对于EGFR Exon 19 Del/Exon 21 L858R突变的晚期非鳞状NSCLC患者，目前奥希替尼仍作为一线治疗的“优选方案”推荐，同时新版指南新增一线治疗：奥希替尼+培美曲塞+（顺铂/卡铂）（1类证据）。

该更新主要基于FLAURA2研究的数据公布。FLAURA2研究是首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，旨在评估奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效和安全性。该研究共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，以1:1的比例随机入组接受奥希替尼联合铂类/培美曲塞后使用奥希替尼联合培美曲塞维持治疗（n=279）或奥希替尼单药治疗（n=278），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

研究结果表明，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月，降低疾病进展风险或死亡风险38%。其中，经BICR评估的中位无进展生存期（PFS）为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001），为患者带来更优的一线治疗选择。

二

奥希替尼耐药后治疗：新增Amivantamab联合化疗

对于EGFR Exon 19 Del/Exon 21 L858R突变的晚期非鳞状NSCLC患者，如果在奥希替尼治疗后出现疾病进展，指南推荐后续治疗可使用埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞（1类证据）。

该更新主要基于MARIPOSA-2研究的数据公布。MARIPOSA-2研究旨在评估Amivantamab ±Lazertinib联合化疗方案在经奥希替尼治疗后出现疾病进展的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究共纳入657例患者，并随机被分配至Amivantamab联合化疗(ACP)组、Amivantamab联合化疗与Lazertinib(ACP-L)组以及单纯化疗组。研究结果显示，ACP组、ACP-L组以及单纯化疗组患者中位PFS分别为6.3个月、8.3个月以及4.2个月，与单纯化疗相比，ACP（HR：0.48，95%CI 0.36-0.64；P＜0.001）与ACP-L（HR：0.44，95%CI 0.35-0.56；P＜0.001）方案均可显著延长患者PFS，并使患者疾病进展或死亡风险降低50%以上。安全性方面，虽然ACP组患者中性粒细胞减少与血小板减少的发生率高于单纯化疗组患者，但其主要发生于患者治疗的第一个周期，并未限制患者继续接受联合方案治疗。MARIPOSA-2研究为三代EGFR-TKI耐药患者提供新的后续治疗方案选择。

三

EGFR ex20ins突变NSCLC：一线治疗新增Amivantamab联合化疗方案

针对EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）非鳞状NSCLC，指南新增一线治疗方案：Amivantamab+卡铂+培美曲塞（1类证据）。

EGFR ex20ins突变是EGFR第三大突变，具有恶性程度高、异质性强、患者预后差的特点。既往这类患者的一线标准治疗为系统性全身治疗，但疗效欠佳。PAPILLON研究是首个在EGFRex20ins突变的晚期或转移性NSCLC初治患者中，评估Amivantamab联合化疗与单独化疗相比的疗效和安全性的三期全球随机对照研究。研究结果显示，中位随访14.9个月时，Amivantamab联合化疗方案PFS显著优于单纯化疗方案，中位PFS分别为11.4个月vs. 6.7个月（HR=0.395；P<0.0001）,降低疾病进展或死亡风险达60%，并且PFS优势在包括中枢神经系统（CNS）转移的各亚组中保持一致；两组PFS曲线早期即出现分离，并随着时间的推移而逐渐变宽，Amivantamab联合化疗组治疗18个月仍后有31%患者无疾病进展，而对照组仅为3%，Amivantamab联合化疗方案显示出与免疫-化疗联合方案相似的长拖尾效应。PAPILLON研究是首个一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC疗效超越标准化疗疗效，获得阳性结果的全球Ⅲ期研究。基于其卓越的临床研究数据，NCCN指南将其纳入EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗推荐。

四

ROS1重排 NSCLC：一线治疗新增瑞普替尼

针对ROS1重排NSCLC，无论是在一线全身治疗前还是治疗中发现ROS1重排，除恩曲替尼、克唑替尼外，指南新增瑞普替尼。并且指南新增脚注：脑转移患者接受恩曲替尼或瑞普替尼治疗效果可能更好。对于恩曲替尼、克唑替尼、瑞普替尼或塞瑞替尼治疗后出现脑转移的ROS1重排患者，后续治疗也新增瑞普替尼方案。

融合（重排）是ROS1基因的主要变异类型。在NSCLC患者中，ROS1基因融合占比仅为1%-2%,但由于肺癌发病率高，ROS1阳性NSCLC患者体量不可小觑。瑞普替尼是新一代ROS1-TKI, 其突出的研究数据曾多次在国际肿瘤学大会惊艳亮相。在TRIDENT-1研究中，无论既往是否接受过ROS1-TKI治疗，瑞普替尼在ROS1+NSCLC患者中均表现出高应答率和持久应答，最令人振奋的是，瑞普替尼用于ROS1-TKI初治的ROS1+的晚期NSCLC患者治疗时，总体客观缓解率（ORR）可达79%，中位PFS更是创下35.7个月的最高记录，而其中既往未接受过任何治疗的亚组人群的中位PFS甚至还未达到。瑞普替尼疗效上的突破给ROS1+晚期NSCLC患者带来了全新的选择。

五

非鳞癌/鳞癌免疫治疗：cemiplimab+化疗更新为优选方案

Cemiplimab是一种新型PD-1抑制剂，基于在EMPOWER-Lung1临床试验中的卓越疗效，获批一线单药治疗晚期PD-L1阳性/驱动基因阴性NSCLC。EMPOWER-Lung 3研究是一项多中心、随机、双盲、对照试验，旨在评估cemiplimab联合化疗对比单独化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。研究共纳入466例未经全身治疗的晚期NSCLC患者，无论PD-L1表达状态如何，均可入组。研究结果显示，cemiplimab+化疗组和安慰剂+化疗组的中位中生存期（OS）分别为21.1个月和12.9个月。与安慰剂+化疗组相比，cemiplimab+铂类化疗组的OS具有临床意义的改善，患者死亡风险下降35%（HR=0.65，p=0.0003）。基于这一研究数据，西米普利单抗联合化疗也被批准用于局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。

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参考文献：

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2024.

编辑：Faline

审校：Faline

排版：Faline

执行：Squid

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