将 LRRK2 降解近 90%！Arvinas完成ARV-102首次人体给药，用于治疗神经退行性疾病|lrrk|激酶|磷酸化|神经退行性疾病|蛋白|高尔基

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2024年2月20日，Arvinas宣布，公司已完成ARV-102在1 期临床试验中的首位受试者给药，用于治疗神经退行性疾病。

关于ARV-102

ARV-102一种新型口服 PROTAC降解剂，旨在穿过血脑屏障，靶向富含亮氨酸的重复激酶 2 (LRRK2) ，这是一种大型多结构域支架激酶。

目前，公司正在开展ARV-102的1 期临床试验，由荷兰莱顿人类药物研究中心（CHDR）招募健康志愿者，评估药物在人体中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况，包括评估 LRRK2 降解情况及探索LRRK2 通路生物标志物。

最新公布的数据显示，在非人类灵长类动物中，口服 ARV-102 已被证明可以到达大脑深部区域，并将 LRRK2 降解近 90%。

在PD模型中，通过LRRK2基因组敲除和增加药物浓度，溶酶体数量显著减少。

特别是与LRRK2 抑制剂相比，ARV-102溶酶体的降解的程度更高，且表现出更好地靶标结合及增强的效力。

重要的是，ARV-102可诱导生物标志物变化和病理性tau蛋白的减少。

关于LRRK2药物

LRRK2基因也称为Park8基因，是一种大小为280 kDa的多区域多功能、广泛表达的大分子蛋白。LRRK2主要存在于细胞质中，富含于脂筏、早期内小体、溶酶体、突触小泡及质膜，也存在于高尔基复合体、内质网和线粒体外膜。此外，LRRK2也与内化的表皮生长因子存在共定位，表明相当一部分蛋白质存在于内体系统膜上。LRRK2在几种膜结构中的丰富表达，提示了LRRK2在膜转运中的作用。同时，LRRK2还与网格蛋白轻链（CLC）存在部分共定位，这可能反映了LRRK2在蛋白质降解过程中参与多泡小体形成的早期内体（EEA1）的双层网格蛋白涂层。LRRK2与几种细胞骨架、转运相关蛋白及Rab－GTPase家族的相互作用进一步支持了LRRK2在蛋白降解途径中的作用。

图片来源：爱必信官网

LRRK2介导的信号通路包括生长因子、存活、死亡受体和Wnt信号通路。到目前为止，LRRK2的上游调控是通过结构性活性激酶GSK3β和CK1α的异磷酸化进行的。这些激酶以及PKA会磷酸化ANK和LRR重复序列之间的残基，而磷酸酶PP1会介导磷酸化位点的去磷酸化，从而影响与14-3-3蛋白的相互作用。反过来，这种异磷酸化是与14-3-3蛋白相互作用所必需的，对LRRK2的亚细胞定位具有重要意义。有研究发现Rab蛋白是最成熟的LRRK2激酶底物。Rab29已被确定为LRRK2的上游GTPase，它将GTP结合的LRRK2招募到反式高尔基体中，从而增强LRRK2 S1292的自动磷酸化，并可能增加LRRK2的异磷酸化，同时刺激高尔基体衍生的囊泡清除。

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在神经退行性疾病领域，LRRK2基因的显性遗传突变可能是家族性和散发性帕金森病(PD)最常见的原因，已在大约3%～5%的家族性和1%～3%的散发性PD病例中发现，不同人群的发病率可能有很大差异。目前的研究发现G2019S和R1441C 是最常见的两种突变，在某些人群中占遗传性PD病例的30%，在散发型PD病例中分别占10%和2.5%。LRRK2的病理功能主要与异常的激酶活性有关。一般来说，LRRK2致病突变体的高激酶活性与PD的一系列神经病理特征相关，包括α突触核蛋白异常沉积、磷酸化Tau蛋白的积累、TDP-43的聚集、多巴胺能神经元死亡、多巴胺神经递质传递和活性受损、炎症反应及氧化损伤等。

尽管LRRK2突变并不常见于阿尔茨海默病(AD)，但研究显示LRRK2 突变与AD病理改变明显关联。磷酸化形式的Tau从微管蛋白解离并自聚集形成神经内缠结，这与神经元毒性和AD病理有关。先前的研究表明，LRRK2可以通过磷酸化激活GSK 3β，调节p38MAPK使Tau过度磷酸化。另一方面，AD患者的大脑中存在APP的磷酸化，其与淀粉样蛋白沉积的产生相关。此外，LRRK2某些基因位点突变也与AD发生风险关联。亚洲人群最常见的LRRK2 R1628P突变可导致LRRK2激酶功能减低，提示LRRK2缺失可能在AD中具有保护作用。

据不完全统计，目前在研的LRRK2药物约52种，暂无产品获批且多数处于临床前的在研阶段，涉及的药物类型包括小分子抑制剂、反义疗法、PROTAC等。