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从靶点到成药，中国first-in-class开启血糖稳态新时代！

糖尿病是一组以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，严重危害人类生命健康。在人类对抗糖尿病过程中，降糖药物不断推陈出新。时至今日，糖尿病治疗已不仅仅满足于控糖，需要寻找可针对血糖稳态系统管理的方案，从而引领人类健康迈向新台阶。

基于此，针对葡萄糖激酶 （GK） 靶点的葡萄糖激酶激活剂 （GKA） 药物应运而生。近日，随着国家医保局、人力资源社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录 （2023年） 》，多格列艾汀被正式纳入国家医保目录。

为庆祝多格列艾汀顺利纳入国家医保目录并执行，广泛惠及临床治疗及减轻患者经济负担，2024年1月28日，多格列艾汀全国学术会议在全国多地同时成功召开。来自各个省市的顶尖专家就临床医生在应用过程中提出的高频问题进行探讨和解答 （图1） 。

图1 全国联动，专家云集多格列艾汀医保上市庆典

全新机制，中国first-in-class新药重磅问世

作为近十年来领域内全新一类降糖药物，GKA一经问世即引起世界瞩目。GKA是作用于GK靶点的降糖新药，那么，为什么选择GK作为治疗靶点呢？

复旦大学附属华山医院李益明教授介绍道：“60年前，人类首次次在大鼠肝脏中发现GK，经过60年的深入研究，GK被证实在机体葡萄糖代谢中发挥着维持血糖稳态的关键作用[1]。”

GK是血糖调控核心器官细胞内葡萄糖代谢第一个关键酶，感知葡萄糖浓度变化并将葡萄糖信号转换为各器官响应，开启后续调糖机制。不同葡萄糖浓度下，GK发挥不同作用：在胰腺中，当血糖升高时，GK刺激胰岛β细胞分泌胰岛素；当血糖降低时，GK解离，胰岛α细胞分泌胰高糖素。在肝脏中，GK根据血糖的变化调控肝糖原的合成与分解。在肠道中，GK能够根据血糖浓度变化调控肠促胰素分泌，从而调节胰岛素与胰高糖素样肽-1 （GLP-1） 的分泌，达到调控血糖的目的[2-3] （图2） 。

图2 血糖调控核心器官在葡萄糖调定点开启血糖稳态自主调节机制

北京燕化医院副院长兼内分泌科主任齐林教授指出：“2型糖尿病 （T2DM） 患者普遍存在GK损伤，GK功能显著降低。GKA药物多格列艾汀通过作用于胰岛、肝脏以及肠道等葡萄糖储存与输出器官中的GK靶点，改善T2DM患者受损的GK功能，增加机体对血糖变化的感知能力，改善受损的葡萄糖刺激的胰岛素和GLP-1分泌能力以及肝糖原合成能力，从而调控T2DM患者血糖达标率。”

可是，自发现GK靶点至今，GK靶点药物研发仅有多格列艾汀吗？GKA药物为何只有多格列艾汀成功上市获批？

当然不是！实际上，自2000年以来，GK药物靶点成为众多药物研发公司的热点。GKA相关化合物结构超过70个，全球曾有多款超过100项的专利申请，但都未开发成功[4]。

那么，是什么阻碍了GKA药物的研发？

低血糖是GKA药物研发的最常见障碍之一，这通常是由于GKA活性过强导致。武汉协和医院黎慧清教授分享：“2023年美国糖尿病协会 （ADA） 会议报道了一项GKA药物对比研究[5]，结果显示，MK-0941 （一款GKA） 因活性过强而容易导致低血糖，而在高血糖状态下降糖效果不佳。与之对比，多格列艾汀激活GK的作用呈葡萄糖浓度依赖性，从而能保持对高血糖的灵敏度，同时降低低血糖发生风险。”

精妙设计，智勇者成功成药脱颖而出

那么，多格列艾汀是如何实现成功成药的呢？这归功于多格列艾汀科学出色的药代动力学设计。

广州市红十字会医院冉建民教授对此作出了详细阐释：“GK之所以能够感知葡萄糖浓度的变化，与其酶动力学特征有关。GK作为己糖激酶家族中独特的单体变构酶，与其底物葡萄糖在酶动力学上存在正协同作用，GK活性随底物浓度的升高而升高[6-9]。”

GK关键的三个酶动力学参数分别为：最高酶反应速率 （Vmax） ，到达50% Vmax时的底物浓度 （S0.5） ，以及Hill系数。GKA可通过改变GK关键的三个酶动力学参数，达到底物亲和力和酶结合速度的平衡，保证GK在恰当的葡萄糖浓度范围被激活，最大限度地恢复GK生理活性的水平，发挥药效，同时避免低血糖的发生。活性太高或太低都会导致药物研究失败[6-9]。

保定市第一中心医院张云良教授表示：“过去二十年，有许多GKA进入临床研究，但是仅有多格列艾汀在研发过程中，通过严格设计及筛选，找到了多个参数的理想区间，修复至接近正常人体但不过度激活的状态。”张云良教授还介绍，“多格列艾汀的Vmax的变化倍数 （β） 为1.4左右，说明葡萄糖激酶催化效率达到葡萄糖增敏效果；S0.5的变化倍数 （α） 为0.0071，说明仅略微降低S0.5，使在相同的浓度时适当提升糖与GK的亲和力；Hill系数变化小，接近野生型GK，维持了GK葡萄糖传感器功能 （图3、4） 。”

图3 不同GKAs作用下GK酶动力学曲线图

图4 不同GKAs作用下GK酶动力学关键参数

重庆大学附属中心医院邓武权教授对此评价道，“正是基于优秀的酶动力学特征，多格列艾汀表现出良好的药理作用，可在发挥调节血糖稳态作用的同时尽量避免低血糖发生，最终成功成药并上市[10]。”

南京鼓楼医院沈山梅教授对多格列艾汀的成药历程赞许道，“多格列艾汀的研发吸取了前人失败的经验，其研究团队始终以患者的临床需求为中心，坚持严谨的科学态度，共同实现了这款全球首创新药的成功开发。”

医保新成员深入临床，展望未来

作为目前首个也是唯一一个成功研发并上市的GKA药物，其纳入医保意味着全新一代降糖药物为我国糖尿病患者带来了治疗新选择。未来多格列艾汀在临床的广泛应用将推动我国糖尿病治疗从传统的控糖模式向血糖稳态管理的转变。对此，会上专家学者们对多格列艾汀在糖尿病治疗中的影响力进行了深切展望：

齐林教授：first-in-class药物多格列艾汀展现了中国智慧，有望改变糖尿病治疗格局，期待多格列艾汀的“2.0/3.0版本”的升级迭代，为临床带来更多获益。

沈阳医学院附属第二医院时艺珊教授：中国有1.4亿糖尿病患者，糖尿病防治形势依然严峻。多格列艾汀作为一种新的治疗手段，期待临床广泛应用，助推“健康中国2030”中T2DM患者血糖达标计划的实现。

黎慧清教授：随着多格列艾汀上市并纳入医保深入临床，期待中国新药改变糖尿病患者结局，见证糖尿病治疗的跨越性变革。

李益明教授：创新药多格列艾汀满足糖尿病患者临床需求，是中国内分泌医生和亿万糖尿病患者控糖新选择，纳⼊医保将显著减轻患者经济负担，降低疾病带来的危害和治疗成本。

冉建民教授：医药创新在人类与疾病抗争的过程中具有里程碑意义，多格列艾汀通过创新机制，重塑T2DM患者血糖稳态，弥补临床空白，向世界展示了中国智慧。

张云良教授：多格列艾汀与时俱进，精准满足临床需求，有望成为糖尿病治疗的重要突破口。

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多格列艾汀简短处方信息

【药品名称】

通用名称：多格列艾汀片

商品名称：华堂宁

英文名称：Dorzagliatin Tablets

【成份】本品主要成份为多格列艾汀

【适应症】本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合使用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态。

【用法用量】本品推荐剂量为75mg，每日两次，早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用。详见说明书。

【不良反应】与本品有关的发生率≥0.5%的不良反应主要有：丙氨酸氨基转移酶升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），转氨酶升高（0.7%），γ-谷氨酰转移酶升高（0.5%），高甘油三酯血症（1.1%），血脂异常（0.5%）。详见说明书。

【禁忌】对本品中任何成份有过敏者禁用。

【注意事项】

1.本品临床试验中未见药物引发肝损伤事件发生。部分患者使用本品后可能会出现丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶的轻度上升，但多数为一过性。详见说明书。

2.部分患者可能会出现甘油三酯轻度上升，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。

3.本品在临床试验中发生与治疗相关的高血压不良反应发生率低（安慰剂0.3%，本品0.1%）。详见说明书。

4.部分患者使用本品后可能会出现尿酸轻度升高，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。

5.已完成的研究未见使用本品增加对心血管有临床意义的影响的风险。详见说明书。

6.本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。详见说明书。

【药物分类】处方药

【药品上市许可持有人】华领医药技术（上海）有限公司

【生产企业】

企业名称：上海迪赛诺医药集团股份有限公司

生产地址：中国（上海）自由贸易试验区张衡路1479号【说明书版本】

核准日期：2022年9月30日

修改日期：2023年5月6日

关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。

参考文献：

[1]SALAS M, VINUELA E, SOLS A. INSULIN-DEPENDENT SYNTHESIS OF LIVER GLUCOKINASE IN THE RAT. J Biol Chem. 1963;238:3535-3538.

[2]Matschinsky FM, et al. Frontiers in Physiology. 2019;10:148-163.

[3]陈力. 药学进展 2016,40(3):161-167.

[4]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1759219311691005931&wfr=spider

[5]Doliba NM, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Restores Glucose-Sensing in Type 2 Diabetic Human Islets. Presented at ADA2023. 293-LB.

[6]J Grimsby. Curr Top Med Chem . 2008;8(17):1524-32.

[7]Ramakanth Sarabu, et al. J Med Chem . 2012 Aug 23;55(16):7021-36.

[8]Qian Gao, et al. Medicine (Baltimore) . 2021 Oct 8;100(40):e27476.

[9]余刚. 葡萄糖激酶激活剂研究进展. 药学进展 2016(3):168-177.

[10]YQ Shan, L Chen, et al. Dorzagliatin differentiates from early generation of glucokinase activators: an enzyme kinetics study. Poster: 1151-P, American Diabetes Association (ADA) 79th Scientific Sessions, June 7-11, 2019, San Francisco, USA.

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