近年来，晚期肝细胞癌的全身治疗以前所未有的速度发展，在酪氨酸激酶抑制剂主导该领域十多年之后，基于免疫检查点抑制剂的疗法已成为晚期肝细胞癌全身一线治疗的主要组成部分，然而在常规临床实践中实施免疫治疗仍面临着一些挑战。

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耐药性的挑战

主要挑战之一是耐药性（原发性或获得性），这仍然是治疗失败的主要原因。耐药性是复杂且动态的，因为任何治疗步骤的异常行为都可能导致耐药。

肝细胞癌通常被认为是一种“冷免疫”肿瘤，其特点是T细胞缺乏、免疫抑制细胞浸润和抗原递呈不良，导致无法维持免疫耐受，产生肿瘤免疫反应。“冷”肝细胞癌的特征是原发性耐药的常见原因，此外肿瘤异质性是造成原发性耐药的另一个潜在原因。因此，开发新方法将“冷”肿瘤微环境转变为“热”肿瘤以及规避肿瘤异质性来减少原发性耐药至关重要。

此外，肝细胞癌肿瘤微环境的异质性也在获得性耐药中发挥着重要作用，肿瘤微环境的免疫抑制成分可能会导致T细胞消耗和免疫检查点蛋白功能障碍，从而进一步产生对免疫检查点抑制剂的耐药性。因此，根据免疫浸润和免疫检查点分子的状态对肝细胞癌患者进行分层，可有助于充分筛选适宜接受免疫检查点抑制剂治疗的人群。

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生物标志物的挑战

诸多临床试验结果表明，并非所有接受择免疫检查点抑制剂治疗的肝细胞癌患者都能达到理想的疗效。生物标志物是预测和评估治疗反应的良好指标。

细胞程序性死亡-配体1（Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）高表达（>1%）的患者比PD-L1表达<1%的患者生存期更长，因此PD-L1状态可能是抗程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1治疗中潜在的预测生物标志物。此外，具有Wnt/CTNNB1突变的肝细胞癌患者对抗PD-1/PD-L1治疗不敏感，且预后比无突变的患者更差。

因此，需要开发具有高特异性和敏感性的生物标志物，以准确识别最有可能从免疫检查点抑制剂治疗中受益的肝细胞癌患者。

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不良事件的挑战

不良事件是临床实践中最令人关注的问题之一，不仅影响患者的生活质量，还影响治疗依从性。不良事件按照严重程度分为5级，3级以上为严重不良事件。最常见的不良事件发生在皮肤、胃肠道、肝脏、肺和内分泌系统中。大多数不良事件是可逆和可控的，但严重的心脏和自身免疫性疾病应受到更多关注，以便在未来进行早期识别和干预。

我国晚期肝细胞癌合并乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B，HBV）的患者比例较高，相关不良事件也较为复杂。因此，无论选择哪种治疗方法，都应特别关注患者的基础肝病和其他基础疾病。

总之，超过70%的肝细胞癌患者在诊断时已处于中期或晚期，需要全身治疗。基于免疫检查点抑制剂疗法的应用已成为一个不断发展的研究领域，已逐渐取代晚期肝细胞癌中的酪氨酸激酶抑制剂单药疗法。然而，治疗挑战仍然存在，包括耐药性、疗效的预测生物标志物以及相关不良事件。应针对晚期肝细胞癌制定更安全有效的联合治疗策略，并需要进一步研究。

参考文献：

1. Pinter M, Scheiner B, Pinato DJ. Immune checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma: emerging challenges in clinical practice. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Aug;8(8):760-770.

2. Chen Y, Hu H, Yuan X, Fan X, Zhang C. Advances in Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Hepatocellular Carcinoma. Front Immunol. 2022 Jun 10;13:896752.

3. Cheng AL, Hsu C, Chan SL, Choo SP, Kudo M. Challenges of combination therapy with immune checkpoint inhibitors for hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2020 Feb;72(2):307-319.

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