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整理丨Sonia

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的恶性程度高，易复发，生存期短，预后差，正规治疗后OS仅为6-10个月[1]。长期以来，铂类化疗作为SCLC的核心方案，疗效好但易复发，1年复发率达到80%[2]，化疗后进展的后线治疗选择更有限。免疫治疗的出现拓宽了ES-SCLC的治疗选择范围，并在一定程度上改善了ES-SCLC患者的生存质量，但效果仍难尽如人意，后线免疫联合治疗方案在SCLC中的客观缓解率（ORR）仅为33.3%[3]。在临床实践中，ES-SCLC患者的个体异质性大、情况变化复杂，治疗方案的选择需不断摸索改进，以延长患者生存。

近日，发表在Frontiers in Immunology上的一篇病例报告+文献综述引起小编关注，该病例中，ES-SCLC患者在八线治疗后获得了令人震惊的45个月的无进展生存期（PFS）和超过50个月的总生存期（OS）[4]。患者耐药情况如何变化？研究者怎样根据病情变化选择治疗方案？医学界特对本例进行整理报道，并邀请到通讯作者，中日友好医院的崔慧娟教授进行病例解读与点评，和广大读者一起学习ES-SCLC在精准治疗时代的探索之路！

病史回顾：

8线治疗，4线化疗，治疗方案怎么选？

57岁女性，2018年1月因“咯血”入院。既往史无特殊。血生化检查显示肿瘤标志物显著升高，包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放前肽（Pro-GRP）。胸部CT 和PET-CT 怀疑左侧晚期中央型肺癌伴纵隔、肺门多处淋巴结转移，伴胸腔积液，脑磁共振成像（MRI）未见脑转移。纤维支气管镜活检确诊为ES-SCLC，cT2bN3M1a，IVa期。

免疫组织化学分析显示：CD56（+）、CgA（±）、Syn（+）、CK（AE1/AE3）（核周点状+）、CK5/6（–）、CK7（-）、NapsinA（-）、TTF-1（+）、Ki-67（80%+），PD-L1<5%。

基因检测结果显示：肿瘤突变负荷（TMB）为1.82，微卫星稳定（MSS）。

图2：该患者治疗基线及治疗后肺部影像学（改编自[4]）

治疗转归：

多线化疗后再进展，免疫治疗破瓶颈

  • 2018.01-2018.07

一线治疗方案：EC方案（依托泊苷+卡铂）+放疗

转归：部分缓解（PR），PFS 6个月。随后疾病进展，左锁骨上淋巴结转移。

  • 2018.07-2018.12

二线治疗方案：NI方案（长春瑞滨和异环磷酰胺）→安罗替尼

转归：疾病稳定（SD），PFS 5个月。随后疾病进展，左锁骨上淋巴结转移。

  • 2018.12-2019.03

三线治疗方案：PI方案（伊立替康和洛铂）

转归：SD，PFS 3个月。随后疾病进展，肝转移，左颈部淋巴结增大。

  • 2019.03-2019.04

四线治疗方案：TC方案（白蛋白紫杉醇联合顺铂）

转归：SD，PFS 1个月。随后疾病进展，左颈部、左锁骨淋巴结增大，NSE、Pro-GRP升高。

在四线系统化疗后，尽管病变在短时间内获得了控制，但最终仍出现了疾病进展。在制定进行化疗后进展的SCLC后线治疗方案时，免疫治疗成为了研究者的选择。

  • 2019.08-2020.03

五线治疗方案：白蛋白紫杉醇+特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）→特瑞普利单抗维持

转归：SD，PFS 7个月。随后疾病进展，左颈部淋巴结肿大。

  • 2020.03-2020.10

六线治疗方案：EC方案+替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）

转归：SD，PFS 7个月。随后疾病进展，胸部 CT显示原发病灶有轻微进展，新发胸腔积液和心包积液，全身骨扫描显示多处骨转移。

  • 2020.10-2021.03

七线治疗方案：吉西他滨+替雷利珠单抗→替雷利珠单抗维持

转归：SD，PFS 5个月。随后疾病进展，左锁骨上淋巴结增大。

  • 2021.03-2022.02

八线治疗方案：安罗替尼+度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）

转归：SD，PFS 11个月。

最终，患者因急性心脏疾病于2022年3月去世。

图3：该患者疾病转归（改编自[4]）

病例讨论：

ES-SCLC普遍预后差，如何实现长生存？

在ES-SCLC患者预后普遍较差、生存期普遍较短的情况下，该患者通过不断的治疗尝试，获得了长达超过50个月的OS。研究者指出，该患者的病例呈现出几个特点：

  • 尽管确诊ES-SCLC并接受了八线治疗，该患者仍实现了长期生存，且未对生活质量产生重大影响。

  • 尽管接受过四线化疗，患者仍可从化疗联合免疫治疗中获益。

  • 尽管出现多次免疫治疗抵抗，切换不同的免疫检查点抑制剂（ICIs）后，患者仍可从免疫治疗中获益，并在免疫治疗阶段获得了近30个月的PFS。

既往的文献综述指出，身体状况较好、对铂类药物敏感且无肝或脑转移且坚持积极密切随访的ES-SCLC患者可能具有更好的预后，并有可能实现长期生存[4]。这与该患者的特点相符合。但ES-SCLC长生存的报道有限，且多为单病例报道，还需更多更严谨的研究设计来得出更为可靠的结论。

★专家点评

崔慧娟教授

该ES-SCLC患者从免疫治疗获益巨大，不仅为SCLC免疫治疗的药物选择提供了新的思路，也提示了免疫治疗在ES-SCLC中机制探索的潜在方向。

首先，化疗的作用仍不容忽视。患者在接受免疫治疗前，进行了四线化疗。通常情况下，指南和共识都主张三线以后化疗以单药治疗为主，但是此患者既往化疗结果显示属于铂敏感，并且虽然经过了多线治疗，体质无明显下降，所以在六线治疗时仍然用了含铂双药方案，取得了不错的效果。并且根据患者的副反应，巧妙地选择卡铂、顺铂、洛铂，使效果最佳，副反应最低，患者能够耐受化疗。

化疗药物对肿瘤细胞的破坏可能导致了抗原的释放，打破了免疫逃逸，从而为ICIs的起效提供了有利的肿瘤微环境。

第二，ICIs的作用模式可能影响治疗过程中的药物选择。在本例中，患者在五线特瑞普利单抗治疗失败后，换用另一种PD-1抑制剂替雷利珠单抗，仍然实现了SD。这可能与特瑞普利单抗与替雷利珠单抗作用机制的细微差别有关。此外，在七线治疗失败后换用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，患者获得了令人惊喜的11个月PFS。既往有研究指出，在阻断PD-1/PD-L1信号通路时，PD-L1抑制剂比PD-1抑制剂更有效[5]，本例在SCLC中证实了这种倾向，也为ICIs序贯治疗的选择提供了新的策略。

抗血管生成策略与免疫治疗具有协同作用。ICI联合抗血管生成治疗已被证明可以在非小细胞肺癌（NSCLC）中提高疗效[6]，这可能与抗血管生成药物可以抑制肿瘤血管生成、减少肿瘤供血、改变肿瘤微环境有关，这表明该机制可能在SCLC中同样发挥作用。

第三，中药的配合不容忽视。中日友好医院中西医结合肿瘤科是一个西医很强中医更强的肿瘤内科，在患者治疗中始终应用中药，化疗阶段主要是减轻化疗的副反应，如恶心、食欲不振、便秘、手足麻木等等，增强患者的体力；免疫治疗阶段中药还肩负了减少免疫副反应的角色。中药的应用，使该患者虽然多程治疗，体力仍然很好，为后续治疗提供了基础和底气。

总的说来，本例为免疫治疗时代下，SCLC患者在一种或多种ICI疗法取得进展后序贯应用不同的ICIs以实现免疫再激发的有效性和安全性提供了客观证据。不管是各项临床试验的理想结果，还是本例的长生存期病例报告，都为研究者以及SCLC患者带来了新的希望。我们有理由相信，随着研究的不断深入，免疫治疗正在为SCLC患者带来更深层的获益。

专家简介

崔慧娟 教授

中日友好医院中西医结合肿瘤科

主任医师，博士导师

  • 世界中医联合会肿瘤经方治疗研究专业委员会副会长

  • 中国老年医学会肿瘤专业委员会执行委员

  • 北京肿瘤防治研究会中医分委会副主任委员

  • 北京抗癌协会第一届肺癌专业委员会委员

  • 中国癌症研究基金会中医药肿瘤专业委员会委员

  • 北京癌症防治学会免疫不良反应事件管理专业委员会常委

  • 北京中西医慢病防治促进会中医肺癌防治全国专家委员会副主任委员兼秘书长

  • 北京肿瘤防治研究会免疫分委会常务委员

  • 北京抗癌协会癌症及姑息治疗委员会常委

  • 主要研究方向为肺癌的中西医结合综合治疗及利用中药提高肿瘤患者生存质量。承担国家级课题1项、省部级课题多项。主编教材2部《新世纪全国高等中医药院校创新教材—实用中西医结合肿瘤内科学》，主编专业著作多部

参考文献：

[1] Zhang S, et.al. Consideration of surrogate endpoints for overall survival associated with first-line immunotherapy in extensive-stage small cell lung cancer. Front Oncol (2021) 11:696010.

[2] Hiddinga BI, et.al. Recent developments in the treatment of small cell lung cancer. Eur Respir Rev. 2021 Jul 13;30(161):210079.

[3] Li L, et.al. Advances in immune checkpoint inhibitors therapy for small cell lung cancer. Cancer Med. 2023 May;12(10):11097-11106.

[4] Zhang X, et al. Long-term survival in extensive-stage small-cell lung cancer treated with different immune checkpoint inhibitors in multiple-line therapies: A case report and literature review. Front Immunol. 2022;13:1059331.

[5]De Sousa Linhares A, et al.Therapeutic PD-L1 antibodies are more effective than PD-1 antibodies in blocking PD-1/PD-L1 signaling. Sci Rep (2019) 9(1):11472.

[6] Reck M, et al.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med (2019)7(5):387–401.

[7] Krebs MG, et.al. Olaparib and durvalumab in patients with relapsed small cell lung cancer (MEDIOLA): An open-label, multicenter, phase 1/2, basket study. Lung Cancer. 2023 Jun;180:107216.

[8] Wang J, et.al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.

本文审核：崔慧娟教授

责任编辑：Sheep

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