精准医学专注于揭示个体健康差异，这一研究方向极大地革新了我们对生物学的理解，并推动了医学领域众多分支的发展。传统上，研究工作集中于遗传因子对群体表型多样性的影响。

尽管如此，一个大家普遍接受的新观点是，自身抗体水平是影响人类健康和疾病的关键因素之一，但对此的深入研究还相对缺乏。探究自身抗体在病理过程中可能扮演的保护性或致病性角色，或将引领医学进入一种新的诊疗模式，这与过去基因领域的研究突破有着相似之处。

近日，全球顶级期刊Science上发表了一篇题为“Decoding the autoantibody reactome”的文章，从生物学角度深入解读了自身抗体。

抗体由体液免疫系统产生，能够特异性结合几乎任何生物分子靶标(广义上称为“抗原”)。尽管抗体的主要功能是提供针对病原体的适应性免疫，但总会出现一些与自身抗原结合的抗体。这些自身抗体引发广泛的生物效应，包括改变其靶标的活性和免疫调节(见下图)。每个人都携带着一组独特的自身抗体——“自身反应组（autoantibody reactome）”——提供了一种潜在影响特征多样性的因素，就像遗传差异影响表型的方式一样。

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自身抗体以“自身免疫性疾病”病理性作用而闻名

通常，自身抗体可以在几乎任何组织内驱动病理性炎症，特别是影响皮肤、关节、肌肉和中枢神经系统以及甲状腺和胰腺等器官。同样，自身抗体可以触发以高度特异性生物效应为标志的独特综合征，这类似于孟德尔单基因突变所观察到的独特影响，因为它们干扰了体内的基本通路。

值得注意的例子包括重症肌无力，这是一种由抑制乙酰胆碱受体的自身抗体引起的神经肌肉疾病，以及由激活促甲状腺素受体的自身抗体引起的格雷夫斯病甲状腺功能亢进。

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自身抗体没有症状，直到它们的活性在应激状态下被启动

这一现象的一个关键例子是在COVID-19大流行期间发现的，发现中和I型干扰素(IFN-I)的自身抗体使COVID-19死亡风险增加高达200倍。尽管在大多数情况下，它们在临床上显然是沉默的，但IFN-I自身抗体的流行率随着年龄的增长而急剧增加，在70岁以上的个体中达到4%的峰值。据估计，20%的COVID-19死亡与IFN-I自身抗体的存在有关。这些发现强调了自身抗体能够揭示关键的生物学见解！

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有的自身抗体有害，有的具有预防疾病的保护作用

IFN-I自身抗体同样能说明这点。系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，在超过50%的患者中以IFN-I信号升高为特征。有趣的是，约5%的SLE患者具有中和IFN-I信号的自身抗体。与COVID-19相比，这些自身抗体与较低的疾病活动性相关，可能是通过减弱IFN-I的病理性通路功能。这一违反直觉的观察结果强调了自身抗体的双重性，表明它们在与其有关的各种疾病中能够具有一定的保护性作用。

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肿瘤自身抗体提供“免疫系统监测肿瘤”关键证据

肿瘤自身抗体提供了一条关键的证据线，支持免疫系统在肿瘤监测中的作用，并揭示了以前未知的癌症治疗靶点。肿瘤自身抗体的存在一直被认为是各种癌症患者的积极预后因素。

多项研究表明，MUC1肿瘤自身抗体和HER2肿瘤自身抗体的指标存在与更好的患者生存率和复发率具有一定的关联。这些自身抗体被认为可以引发免疫介导的肿瘤细胞杀伤，有助于改善肿瘤控制。

在其他情况下，确定肿瘤反应性自身抗体的特定分子靶点促成了新的TAAs的识别，包括NY-ESO、 MAGE、 BAGE、 GAGE和HOM-MEL-40。因此，自身抗体可能对肿瘤有其他作用，如调节治疗反应，但这需要进一步的研究。肿瘤自身抗体提供“免疫系统监测肿瘤”关键证据。

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自身抗体指标提供何时用药与用什么药的关键信息

自身抗体与健康的关联可以提供关于给什么药(什么基因产物)和什么时候给药(哪种疾病指征)的关键信息。例如，SLE中阻断IFN-I的保护性自身抗体似乎模仿了anifrolumab(一种用于SLE的靶向IFN-I受体IFNAR1的治疗性单克隆抗体)的治疗效果，乳腺癌中的HER2自身抗体映射了曲珠单抗(一种用于治疗HER2阳性恶性肿瘤的HER2单克隆抗体)的药理学原理。

然而，潜在的治疗靶点不仅可以从保护性自身抗体中识别，也可以从有害的自身抗体中识别。有害自身抗体强调了功能不受干扰的通路对于最佳健康结果是必要的，这意味着理想的治疗剂将发挥相反的作用。例如，尽管中和IFN-I的自身抗体会加重COVID-19的严重程度，但使用重组iii型干扰素(与IFN-I具有相似的生物学特性)有望治疗COVID-19。

值得注意的是，自身抗体的功能可以提示特定靶标应该如何进行药物治疗(什么药理学作用机制)。自身抗体可以被定义为一种天然生物药物，对人体生理具有一系列非凡的潜在影响。

尽管自身抗体可以发挥巨大的临床作用，并为治疗发展提供见解，但它们对生理学的影响可能被低估了。自身抗体在疾病中“保护性作用或病理性作用”的研究将开启新的生物医学范式。从生物学角度解读自身抗体，有望为生物医学创新开辟新的视野！

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn1034

编辑：唐强虎 审校：方琪