根据不完全统计，今年1月和2月共有17项临床研究折戟，包括吉利德的TROP2 ADC戈沙妥珠单抗和CD47单抗magrolimab接连遇挫，诺华作为TIM-3赛道的领头羊也黯然离场，礼来的阿贝西利在一线转移性去势抵抗前列腺癌新适应症探索中失利。在此，为大家筛选其中10项失败临床研究，以供参考。
1月和2月失败临床研究
1.IgE单抗治疗花生过敏III期研究
1月16日，clinicaltrials.gov网站显示，诺华终止了免疫球蛋白E（IgE）单抗Ligelizumab治疗花生过敏的III期临床试验（CQGE031G12301研究）。
该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，原本拟纳入486例经医学确诊为IgE介导的花生过敏患者，旨在评估Ligelizumab（120/240mg，每月1次）对比安慰剂的疗效和安全性。截至试验终止日，该研究已纳入211例患者。
此番终止是Ligelizumab在自免领域遭遇的第二次挫折。2023年9月，诺华正式终止了Ligelizumab治疗慢性诱导性荨麻疹（CIU）的III期PEARL-PROVOKE研究，原因为该药物在治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的两项III期研究（PEARL 1和PEARL 2）中获得的结果未显示出明显的治疗优势，即 Ligelizumab的疗效优于安慰剂，但不如奥马珠单抗。
2.戈沙妥珠单抗治疗非小细胞肺癌III期研究
1月22日，吉利德宣布戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy）对比多西他赛治疗经治转移性或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。
戈沙妥珠单抗是吉利德开发的一款靶向TROP2的ADC，于2020年4月首次在美国获批上市，该药物也因此成为了全球首款获批的TROP2 ADC。
截至目前，戈沙妥珠单抗已获批3项适应症：1）已接受过至少两种系统治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成年患者；2）既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成年患者；3）接受过内分泌治疗和至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH–）乳腺癌成年患者。
EVOKE-01研究是一项全球性、多中心、开放标签III期临床试验（N=603），评估了戈沙妥珠单抗对比多西他赛治疗接受铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者的疗效和安全性。
结果显示，相比于多西他赛组，戈沙妥珠单抗组患者的OS有所延长，虽然二者并无显著性差异。不过，在接受过PD-(L)1抑制剂治疗但无应答的亚组患者中，戈沙妥珠单抗组患者的OS显著延长了3个月以上；而这种差异不存在于对PD-(L)1抑制剂治疗应答的亚组患者中。鉴于此，吉利德决定继续探索戈沙妥珠单抗的目标人群。
除了EVOKE-01研究以外，吉利德还开展了EVOKE-03研究，以评估戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者的有效性和安全性。
NSCLC是最常见的一种肺癌类型，约占整体肺癌患者的85%。目前已有不少可用于治疗NSCLC的一线治疗方案，其中包括检查点抑制剂这类免疫疗法。然而，只有约35%-55%的患者对基于免疫疗法的联合治疗方案产生应答，并且这类患者的疾病若出现进展，治疗选择将更加有限。
3.纳武利尤单抗辅助治疗局限性肾癌III期研究
1月29日，2024 ASCO GU公布了CheckMate 914 part B部分研究结果。该部分评估了辅助纳武利尤单抗单药对比安慰剂辅助治疗肾切除术后高复发风险的局限性肾细胞癌患者的有效性与安全性。
CheckMate -914是一项随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗与安慰剂相比（part A）、纳武利尤单抗与安慰剂相比（part B)治疗局限性肾癌患者的疗效和安全性。这些患者已通过手术切除部分或全部肾脏，且具有中高度复发风险。主要终点是无病生存期（DFS）。
B部分结果显示，中位研究随访时间为27.0个月（范围为18.0-42.4），与安慰剂相比，纳武利尤单抗单药治疗未达到独立中央审查（BICR）评估的DFS的主要疗效终点（HR：0.87，95%CI：0.62-1.21，p = 0.3962）。
2022年7月，BMS曾宣布CheckMate 914 part A部分也未达到DFS终点。至此，CheckMate 914研究彻底宣告失败。
4.AKT抑制剂治疗铂耐药卵巢癌II期研究
1月28日，来凯医药公布其AKT抑制剂afuresertib联合紫杉醇在美国和中国治疗铂耐药卵巢癌（PROC）患者的国际多中心注册II期临床试验（PROFECTA -II）的数据。
PROFECTA -II研究（NCT04374630）是一项随机、开放标签、有效对照的II期临床试验，评估afuresertib联合紫杉醇治疗与单独紫杉醇对照对铂耐药卵巢癌（PROC）女性患者的疗效和安全性 。该研究在美国和中国随机入组了150名患者到试验组和对照组。
结果表明，afuresertib联合紫杉醇周疗可以降低疾病进展或死亡的风险（无进展生存期，PFS），HR为0.744（95%CI：0.502–1.102），但试验没有达到统计学意义。
在生物标志物阳性亚组（AKT磷酸化阳性，IHC > 1）（占比37 %）中，afuresertib联合治疗组显著改善了PFS，中位PFS为5.4个月，而紫杉醇周疗为2.9个月，HR为0.352（95 % CI：0.125–0.997）。
次要终点OS在生物标志物亚组也呈现积极的趋势。其他次要终点也显示联合治疗组提高了客观缓解率以及更持久的持续缓解时间。联合治疗组的安全性可控和可耐受，与药物已知的安全特性基本保持一致。
来凯医药计划与监管机构就该试验结果讨论决定下一步的注册临床路径。
5. TIM-3单抗治疗骨髓增生异常综合征III期研究
1月31日，诺华在2023年财报中更新了管线进展，其TIM-3单抗sabatolimab（MBG453）联合治疗中度、高或极高风险骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2）的III期STIMULUS MDS2研究未达到总生存期（OS）的主要终点。基于此，诺华已将其从管线中剔除。此外，诺华还决定不再继续开发BTK抑制剂remibrutinib用于干燥综合征的项目。
TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞(树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞)表面表达。此前，诺华认为sabatolimab可通过抑制TIM-3受体的功能，进而起到同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞的作用，不但可以杀伤癌细胞，还可能增强免疫细胞的活力。
作为TIM-3赛道的领头羊，sabatolimab此次的III期研究失利无疑重创了整个赛道。事实上，在诺华退出赛道竞争之前，早有制药巨头放弃了各自的TIM-3项目。罗氏在2022年Q1财报中砍掉了PD-1/TIM-3双抗RG7769；礼来在TIM3靶点上更是两度折戟，PD-L1/TIM-3双抗LY3415244和TIM-3单抗LY3321367均倒在了I期临床阶段。
根据医药魔方数据库，围绕TIM-3开发的项目共有49个（包括已终止的项目），多数处于临床前。
目前，进展最快的TIM-3管线为GSK旗下的cobolimab，正在非小细胞肺癌患者中进行II/III期研究。该管线是GSK以51亿美元收购Tesaro所得。
国内方面，正大天晴的TQB2618和百济神州的surzebiclimab这两款TIM-3单抗均已推进至II期临床，恒瑞的SHR-1702则处于I期阶段。
6. 阿贝西利一线治疗转移性去势抵抗前列腺癌III期研究
2月6日，礼来在公布2023年业绩时宣布，阿贝西利联合醋酸阿比特龙和泼尼松一线治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的III期CYCLONE-2研究未达到放射学无进展生存期（rPFS）主要终点，因而决定终止该适应症的开发。
该结果并不令人意外，2023年4月便已有苗头。在去年的AACR大会上，礼来公布了阿贝西利单药治疗mCRPC患者的II期CYCLONE-1研究结果。
结果显示，44例接受过中位三线治疗的mCRPC患者接受阿贝西利治疗后，有5例患者（11.8%）产生了软组织反应，客观缓解率（ORR，定义为实现完全缓解或部分缓解且未并发骨转移）为6.8%，18例患者（40.9%）达到病情稳定（SD）状态，疾病控制率（DCR）为47.7%。此外，中位rPFS为2.7个月，6个月rPFS率为24.9%，出现前列腺特异性抗原（PSA）表征的疾病进展的中位时间为6.5个月；中位OS为7.6个月。
7.CD47单抗治疗急性髓性白血病III期研究
2月7日，吉利德科学宣布，该公司已终止其CD47单抗magrolimab用于治疗急性髓性白血病（AML）的III期ENHANCE-3研究，FDA将所有magrolimab针对骨髓增生异常综合征（MDS）和AML的研究（包括相关的扩展研究项目）置于全面临床搁置状态。
这些决定主要基于独立数据监测委员会的建议，该委员会审查了计划中的ENHANCE-3总生存期（OS）中期分析的关键数据。在该分析中，magrolimab联合阿扎胞苷和venetoclax无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要由感染和呼吸衰竭引起。
另外两项针对高风险MDS（ENHANCE）和TP53突变AML（ENHANCE-2）的临床研究数据的初步分析也表明，在magrolimab治疗组中，患者死亡风险增加，并且药物无治疗效果，基于这些结果吉利德表示将不再进一步开发magrolimab用于治疗血液病。
ENHANCE-3研究中的患者将停止使用magrolimab治疗，吉利德正在与研究人员沟通，以确定该研究中患者的后续治疗方案。
吉利德表示，将很快分享所有magrolimab关键的试验（ENHANCE、ENHANCE-2和ENHANCE-3）的综合总结，并在即将召开的医学会议上分享每项试验的更详细结果。此外，吉利德正在审查所有正在进行的实体肿瘤试验的安全性，并将尽快提供这一评估的最新信息。
Magrolimab是一种潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，由吉利德49亿美元收购Forty Seven公司获得，主要作用机制是阻断CD47-信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用，增强巨噬细胞和其他吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出的“别吃我”信号的目的。
曾被吉利德寄予厚望的magrolimab开发并不顺利，2022年1月，因研究者发现magrolimab在研相关研究不同试验组中报告的SAE存在明显差异，FDA部分暂停了Magrolimab相关的临床研究。不过同年4月，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了对Magrolimab相关研究的临床暂停。
虽然吉利德顺利解除了FDA对Magrolimab安全性数据质疑的危机，但magrolimab还是没有逃过临床疗效不佳的命运。2023年以来，连同magrolimab，整个CD47靶点的新药研发均进入了至暗时刻。
1月，Arch Oncology终止CD47抗体AO-176项目研发；7月，吉利德CD47抗体Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）III期研究因计划分析结果无效而被终止；8月，ALX Oncology终止SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、急性髓系白血病（AML）的两项临床研究；9月，吉利德又终止Magrolimab治疗AML III期研究……这一系列事件给整个CD47靶点的药物研发蒙上了阴影。
不过去年10月份传来Evorpacept在治疗HER2阳性胃或胃食管交界处癌的II期研究中取得积极结果的消息，似乎让CD47的命运迎来了转机。相较于屡屡失败的血液肿瘤，Evorpacept在实体瘤研究中取得的积极信号无疑为CD47靶点研发领域燃起了新的希望。
吉利德也全面终止了magrolimab在血液肿瘤中的临床开发，转而将希望寄托于实体瘤项目上。只是这条路走得也不顺畅。
2月15日，吉利德又宣布已暂停其CD47单抗magrolimab在全球范围内进行的实体瘤研究。这一试验暂停是FDA于一周前要求其暂停magrolimab在针对骨髓增生异常综合征（MDS）和AML所有研究（包括相关的扩展研究项目）的补充。
受部分临床暂停影响的吉利德赞助的ELEVATE实体瘤研究包括：
治疗头颈部鳞状细胞癌的II期研究（NCT04854499）；
治疗实体瘤II期研究（NCT04827576）；
治疗三阴性乳腺癌的II期研究（NCT04958785）；
治疗 结直肠癌 II 期研究 （ NCT05330429 ）
吉利德表示正在审查所有正在进行的试验的获益-风险，并将尽快提供这一评估的更新。已经参加ELEVATE实体瘤研究并获得临床获益的患者可以继续选择接受magrolim ab治疗。
8.IL-33单抗联合达格列净治疗糖尿病肾病IIb期研究
2月8日，阿斯利康在公布2023年业绩时透露，因IIb期研究的疗效结果不佳，决定终止探索其抗IL-33单抗Tozorakimab联合达格列净（Farxiga）在治疗糖尿病肾病（DKD）上的应用潜力。
Tozorakimab是阿斯利康收购MedImmune而获得的一款抗IL-33单抗。截至目前，阿斯利康已在慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮炎、哮喘、DKD等多项适应症中探索其应用潜力。其中，进展最快的为COPD适应症，已推进至III期阶段。阿斯利康表示，Tozorakimab治疗COPD的4项III期研究（OBERON、TITANIA、PROSPERO和MIRANDA）将在2025年后完成。
目前，全球共6款临床在研IL-33单抗，其中仅Tozorakimab和Itepekimab（赛诺菲/再生元）处于III期阶段，后者的首发适应症亦为COPD。布局IL-33靶向药物的国内药企包括荃信生物、三生国健、康乃德和合一生技，其中荃信生物和三生国健的产品目前处于申报临床阶段。
9.复方制剂治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越III期研究
2月12日， 大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验的初步结果（NCT03393520）。 在主要疗效终点（Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）总分从基线到第12周的平均变化）上，AVP-786和安慰剂之间没有达到统计学意义上的显著 差异 。
阿尔茨海默病引起的痴呆相关激越是一种常见的神经精神症状，在所有阿尔茨海默病痴呆患者中约有一半会出现此种症状，对患者、家庭成员和护理人员的生活质量有很大影响。阿尔茨海默病引起的痴呆相关激越涵盖了一大类行为，例如踱步、打手势、大喊大叫、推搡和殴打。
AVP-786是氘代的氢溴酸右美沙芬和CYP2D6抑制剂硫酸奎尼丁的复方制剂。据观察，氘化可显著降低对细胞色素P450（CYP2D6）酶代谢的敏感性，从而提高生物利用度。
值得注意的是，在接受AVP-786治疗的患者中，有一种治疗突发不良事件--跌倒，发生率超过5%，高于安慰剂；AVP-786高剂量组有16例（8.6%）发生跌倒，AVP-786低剂量有18例（9.1%），安慰剂有6例（2.8%）。
此外，试验中报告了4例死亡病例：AVP-786低剂量组1例（0.5%），安慰剂组3例（1.4%）。
全部研究结果尚未公布。大冢制药将对数据集进行进一步的预设和探索性分析，以确定 AVP-786 在治疗阿尔茨海默病引起的痴呆相关激越方面的全部潜力。
“虽然这次试验的结果令人失望，但我们计划分析全部数据集，以确定AVP-786在治疗阿尔茨海默病所致痴呆相关激越症方面的未来潜力。”大冢公司执行副总裁兼首席医疗官、医学博士John Kraus表示：“2023年，大冢公司成为首家获批用于这一患者群体的药物的公司，我们将致力于在这一领域进行拓展和创新。”
2023年5月，大冢制药和灵北制药共同开发的布瑞哌唑（brexpiprazole）获得FDA批准新适应症，用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关的激越。这是FDA批准的首款用于这类患者的药物。
10.RIPK1抑制剂治疗肌萎缩侧索硬化症II期研究
2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。
DNL788是Denali与赛诺菲合作开发的一款口服且具有脑渗透性的RIP激酶1（RIPK1）抑制剂，目前由赛诺菲主导开发工作。 除了ALS适应症以外，赛诺菲也在探 索 DN L788 在多发性硬化症（MS） 方面的治疗潜力 。 赛诺菲表示将会继续开展 DN L788治 疗MS的II期K2 研究 。
Denali曾预测，DNL788的销售峰值将达到10-50亿美元。
赛诺菲与Denali的合作还包括另一款RIPK1抑制剂DNL758（SAR443122/eclitasertib）。与DNL788不同的是，该药物不具备脑渗透性。因而，赛诺菲主要探索其在溃疡性结肠炎（UC）、类风湿性关节炎（RA）等炎症性疾病方面的应用，其中UC适应症处于II期研究阶段。Denali同样预测DNL758的销售峰值将达到10-50亿美元。
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