今天（2 月 29 日）是第 17 个“国际罕见病日”。
罕见病，也称为“孤儿病”，是一类在人群中发病率极低的疾病，世界卫生组织将其定义为患病人数占总人口0.065%-0.1%之间的疾病或病变。
目前，全球已经确认的罕见病类型已超7000 余种，虽然单一类型患者数量极少，但全球罕见病患者总数已经接近 3 亿例。就国内而言，截至 2022 年 2 月，中国罕见病患者已经多达 2000 余万例，每年新增患者超 20 万例。国家卫健委等多部门联合先后制定了《 第一批罕见病目录》（121 种）和《第二批罕见病目录》（86 种），目前将207 种罕见病纳入目录中。
事实上，罕见病其实并不罕见，其中不乏一些广为熟知的名称，比如渐冻症（肌萎缩侧索硬化症）、瓷娃娃（成骨不全症）、蝴蝶宝宝（大疱性表皮松解症）、黏多糖贮积症 Ⅱ型（Hunter 综合征）、帕金森病、多发性硬化症等等。以渐冻症为例，随着“冰桶挑战”活动以及霍金、蔡磊等知名患者的影响，这种罕见病已经受到广泛关注。
罕见病绝大部分都属于先天性、慢性病且常常危及生命，与常见病的临床表现型重叠程度较大，早期诊断非常困难导致误诊、漏诊率较高，多数罕见病检测方法复杂，设备、试剂昂贵，治疗费用每年数十万到数百万元不等，全球大约只有不到 10% 的已知罕见病有药可治。
究其原因，主要是由于罕见病患者数量少，生物学机制研究相对匮乏，全球从事罕见病药物研发的企业并不多，即便有企业针对某一罕见病开发新药，从研发到上市的成功率仅有 10% 且时间跨度平均长达 10 年。
（来源：公司官网）
近日，一家专注于开发包括渐冻症、黏多糖贮积症 Ⅱ 型等罕见病治疗药物的生物医药公司 Denali Therapeutics（下文简称 Denali）筹集了5 亿美元用于推进其药物管线的研发。
推进跨血脑屏障的大分子药物研发
美国当地时间 2 月 27 日，生物医药公司 Denali 宣布，已经完成了 5 亿美元私募股权融资，并表示计划利用这笔资金支持公司正在开展的多条药物研发管线，加速和扩展该公司专有的“血脑屏障转运载体”技术，以及其他包括一般企业用途和企业运营等。
▲图｜股价概况（来源：Google）
据了解，此次融资由一家未具名的美国医疗保健投资机构领投，包括波士顿和西海岸的全球资产管理公司等参与跟投。融资结束后，Denali 预计其现金及现金等价物等将达到约15亿美元。值得一提的是，随着融资消息的公布，Denali 的股价在本周出现大幅上涨，股价从每股最低的 16.51 美元涨到最高的 23.87 美元，涨幅达 45%。
▲图｜融资概况（来源：Crunchbase）
Denali 成立于 2013 年，总部位于美国加利福尼亚州旧金山。据公开资料显示，Denali 自成立以来共完成了 6 轮融资，融资总额达11 亿美元，投资机构包括 Baillie Gifford、Flagship Pioneering、ARCH Venture Partners、Alaska Permanent Fund 等。2018 年，Denali 登陆纳斯达克，股票代码 DNLI。
▲图｜Denali 首席执行官 Ryan Watts（来源：公司官网）
“今年早些时候，我们宣布未来的药物管线组合将侧重于大分子生物治疗，使用我们开发的‘转运载体’跨越血脑屏障。我们今天宣布的融资消息，反映了我们目前临床管线组合的深度和广度，以及‘转运载体’技术展现出对于神经退行性疾病和溶酶体储存疾病治疗的前景。”Denali 首席执行官 Ryan Watts 博士表示。
Ryan Watts 是一位神经科学领域的资深人士，拥有斯坦福大学博士学位。此前，他曾担任基因泰克公司神经科学系主任，任职期间他领导公司重新进入神经科学领域，探索神经退行性病变的机制开发阿尔茨海默病等的治疗药物，以及血脑屏障生物学和递送等方面的机制研究。
▲图｜血脑屏障机制示意（来源：Front. Integr. Neurosci.）
所谓血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB），是脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，能够阻止某些物质由血液进入脑组织，从而保持脑组织内环境的基本稳定，维持中枢神经系统正常生理状态。
在功能上，血脑屏障类似于在中枢神经系统外围构筑的一道防线，在保护脑免受外界化学伤害的同时也将一些有用物质阻隔在外，比如药物。显然，这对于需要进入中枢神经系统发挥治疗作用的药物来说是个巨大挑战。
针对这个挑战，Denali 开发出一种专有的血脑屏障“转运载体”（Transport Vehicle，TV）技术，能够让包括酶、抗体、蛋白质和寡核苷酸等在内的大分子药物更高效地跨越血脑屏障，实现大脑内部的递送。基于此，该公司开发一系列可跨越血脑屏障的候选药物，用于治疗神经退行性疾病和溶酶体储存疾病，比如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症，以及黏多糖贮积症 Ⅱ 型等。
▲图｜作用机制（来源：公司官网）
机制方面，这种转运载体技术基于工程化的 Fc 片段，该片段与血脑屏障上特定的天然转运受体（比如转铁蛋白受体）相结合，通过受体介导的胞吞作用跨越血脑屏障并将大分子药物递送到大脑中，值得注意的是，这种转运载体技术已在小鼠和非人类灵长类动物模型中完成了药代动力学、药效学和安全性概念验证。
布局 9 条药物管线面向多种罕见病
药物开发方面，Denali 布局的管线围绕多个关键领域，包括溶酶体功能（针对脑细胞的处理和回收），神经胶质生物学（纠正支持神经元健康的细胞功能障碍），细胞稳态（靶向导致神经元死亡和神经系统功能障碍的缺陷）以及该公司所谓的“退行相关基因”（与神经退行性病变相关的基因）。
▲图｜在研药物管线布局（来源：公司官网）
据官网资料显示，Denali 现阶段已在溶酶体功能、神经胶质生物学以及细胞稳态等多个领域布局了9 条药物管线，其中，包括 DNL310、DNL151、DNL593、DNL788、DNL343 和 DNL758 在内的6 条管线均处于临床试验阶段，适应症涵盖帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症和黏多糖贮积症 Ⅱ 型等罕见病类型。尤其是针对肌萎缩侧索硬化症的治疗，Denali 更是从两个不同领域布局了两条不同的药物管线。
▲图｜DNL788 作用机制（来源：公司官网）
一条药物管线名为 DNL788，是一种强效、选择性、可跨越血脑屏障的受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（RIPK1）小分子抑制剂，除了治疗肌萎缩侧索硬化症，还能用于多发性硬化症和阿尔茨海默病等，其在临床前研究中显示出积极结果。
2022 年 5 月，围绕该药物的 Ⅰ 期临床试验显示，在耐受性良好的给药剂量下表现出与靶点的强效相互作用。然而研究未能一帆风顺，不久前，Denali 在一份文件中透露 DNL788 药物未能达到主要终点，在治疗肌萎缩侧索硬化症的 Ⅱ 期临床试验中没有显著改善 ALS 功能评定量表（ALSFRS-R）的评分。
▲图｜DNL343 作用机制（来源：公司官网）
另一条药物管线名为 DNL343，是一种可跨越血脑屏障的真核起始因子 2B（eIF2B）小分子激活剂，其通过激活 eIF2B 以恢复蛋白质合成、驱散 TDP-43 聚集并改善神经元活性。
2023 年 12 月，围绕该药物的Ⅰb 期临床试验显示，在肌萎缩侧索硬化症患者中展现出较好的跨血脑屏障效力，可以强效抑制病症相关的整合应激反应通路，并且耐受性良好，目前已经进入到下一阶段的试验开发中。
据官网资料显示，考虑到神经退行性疾病及罕见病领域药物的开发难度，Denali 制定出三个科学策略。首先，管线组合中的每个治疗靶点或途径都与神经退行性疾病存在遗传通路，某些基因突变导致疾病发生，而该基因就属于“退行相关基因”；其次，候选药物分子设计，通过血脑屏障转运载体技术来优化向大脑的递送，让药物直接在大脑内部发挥功效；最后，生物标志物的识别鉴定，有助于临床开发计划的制定。
围绕阿尔茨海默病的治疗，先前研究发现β 淀粉样蛋白斑块在大脑中的积聚被认为是该病的主要特征之一，跨越血脑屏障并提高大脑内的药物浓度是一条有潜力的途径，很大程度上来看，Denali 在跨血脑屏障方面的转运载体技术有望助力基于 Aβ 理论的治疗药物的开发。
去年，医药巨头渤健宣布已行使其选择权并从 Denali 获得针对 β 淀粉样蛋白的抗体转运载体项目的许可，该项目使用 Denali 开发的血脑屏障转运载体技术，旨在增加大脑暴露和针对 β 淀粉样蛋白的抗体治疗的靶向。
“Aβ 导向治疗性抗体的最新进展为阿尔茨海默病患者提供了新的选择，临床试验数据表明，清除聚集的 Aβ与患者的益处相关。我们的血脑屏障转运载体技术旨在安全地增加治疗性抗体在大脑中的暴露，并有可能提高疗效和安全性，我们希望这将促进下一代抗-Aβ 疗法的发展。”Denali 首席科学官 Joe Lewcock 博士表示。
素材来源官方媒体/网络新闻
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