//导读

2月26日-2月28日，2024年ESMO靶向抗癌治疗大会(2024 ESMO TAT)在法国巴黎举行。作为世界级的学术盛会，ESMO TAT历来被认为是新靶点/新药物进行早期临床研究的重要展示舞台。在今年的会议中，多项联合用药临床试验结果出炉，涉及NT219、TNO155、MK-1084等新药联合免疫检查点抑制剂疗法的疗效及安全性。医脉通编辑将上述研究整理如下。

NT219联合西妥昔单抗治疗晚期/转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者的I/II期试验的中期结果

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背景

NT219是一种小分子化合物，可促使IRS1/2的降解并抑制STAT3的磷酸化，这两个主要的互补信号通路在肿瘤及其微环境中发挥关键作用。本文报告了研究者在SCCHN患者中使用NT219与西妥昔单抗联合治疗的I/II期研究(NCT04474470)的中期安全性和疗效结果。

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方法

患者被分为5个剂量水平组(6、12、24、50和100 mg/kg)，接受NT219与标准剂量的西妥昔单抗的静脉注射，每周一次，直至疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因终止。剂量递增采用3+3设计，并进行附加患者的补充。主要终点是评估NT219联合西妥昔单抗的安全性、耐受性和探索推荐的2期剂量。

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结果

截至2023年11月27日，共纳入17例R/M SCCHN患者，其中原发肿瘤部位包括口腔(76%)、咽部(18%)和喉部(6%)。患者在R/M SCCHN治疗之前平均接受了2种系统治疗方案，包括抗PD-1治疗(100%)、含铂化疗(88%)和西妥昔单抗治疗(29%)。最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs) 包括输注反应(31%)、恶心(31%)和皮疹(25%)。G3级别的TRAEs包括高血压(14%)、输注反应(7%)和头痛(7%)；没有报道G4/5级别的TRAEs。药代动力学分析显示，剂量与暴露水平呈线性关系，50mg/kg剂量基本达到了NT219联合西妥昔单抗在动物模型中观察到的水平。事实上，有6例可评估的SCCHN患者接受了50mg/kg和100mg/kg NT219联合西妥昔单抗治疗≥4周，并报道了临床活性。客观缓解率(ORR)达33%(2例确认PR)，疾病控制率(DCR)达67%(4/6患者)，其中4例患者为HPV阴性，在经历了免疫治疗后疾病进展。截至数据截止日期，接受50mg/kg和100mg/kg NT219治疗的8例患者中，仍有5例患者(62.5%)继续接受治疗，其中2例部分缓解(PR)/疾病稳定(SD)的患者继续接受治疗超过6个月。

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结论

NT219与西妥昔单抗联合治疗在等效于动物模型有效水平的剂量下，对R/M SCCHN患者具有良好的耐受性，并展现出抗肿瘤活性。招募工作仍在进行中。

一项关于TNO155(TN)与spartalizumab(SPA)或瑞波西利(RIB)联合应用于晚期实体肿瘤患者的剂量递增研究

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背景

NCT03114319是一项正在进行的开放标签、I期剂量递增/扩展试验，研究对象是TN(SHP2的异构抑制剂)与抗PD-1抗体SPA或CDK4/6抑制剂RIB联合应用于晚期实体肿瘤的成年患者。

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方法

符合条件的患者接受以下两种治疗方案之一：A)TN(5-50 mg BID，20或60 mg QD)，采用2周用药/1周停药(2w/1w)的方案，并与SPA 300 mg每3周一次(Q3W)联合应用；B)TN(20-60 mg QD，20-40 mg BID)，采用2w/1w或3w/1w的方案，联合使用RIB(150-200 mg QD)，2w/1w或3w/1w(日本特定递增数据除外)。采用贝叶斯分层模型指导剂量递增。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。

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结果

截止到2023年3月23日，共有57例患者纳入A组(仍有5例患者正在进行中)，截止到2023年5月5日，共有46例患者纳入B组(仍有2例患者正在进行中)。初步的PK分析未显示任何一组中存在药物相互作用的证据。在A组中，TN 20mg(QD)、20mg(BID)、60mg(QD)、40mg(BID)和50mg(QD)组均报告了剂量限制性毒性(DLT)。在B组中，TN 40mg(QD、2W/1W)+RIB 200mg(QD)、TN 60mg(QD、2W/1W)+RIB 200mg(QD)、TN 40mg(QD、3W/1W)+RIB 150mg(QD、3W/1W)、TN 30mg(BID、2W/1W)+RIB 200mg(QD，3W/1W)、TN 40mg(BID、3W/1W)+RIB 200mg(QD，3W/1W)和TN 40mg(QD、2W/1W)+RIB 200mg(QD，2W/1W)剂量组也报告了DLT。最常见的TRAEs是A组中AST、ALT和血清CPK的增加，以及B组中除以上之外，还报道了血小板减少、贫血。推荐的剂量是TN每日60mg2周/1周+SPA每3周一次300mg和TN每日40mg2周/1周+RIB每日200mg2周/1周。根据RECIST 1.1标准，在A组中，最佳整体反应为1例患者(头颈鳞状细胞癌)的PR，13例患者的SD，28例患者的疾病进展(PD)，以及15例患者无法评估；在B组中，最佳整体反应为6例患者的SD，31例患者的PD，以及9例患者无法评估。治疗后肿瘤DUSP6表达的变化将被呈现。

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结论

在推荐剂量下，TN + SPA和TN + RIB的耐受性良好。联合治疗的安全性与单独使用每种药物时观察到的安全性一致。

评估KRAS G12C抑制剂MK-1084在实体肿瘤中以及与帕博利珠单抗联合治疗非小细胞肺癌的I期研究的更新结果

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背景

I期剂量递增研究(NCT05067283)评估了选择性KRAS G12C抑制剂MK-1084作为单药治疗晚期实体肿瘤以及与帕博利珠单抗(pembro)联合治疗一线转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效与安全性。

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方法

符合条件的患者包括局部晚期不可切除/转移性实体肿瘤和≥1线治疗(队列1)，或PD-L1 TPS≥1%的未经治疗的转移性NSCLC患者(队列2)，并经组织学/基于血液的KRAS G12C突变确认，符合RECIST v1.1的可测量疾病和ECOG PS ≤1。患者接受MK-1084 PO每日一次或两次(25-800mg)作为单药治疗(队列1)，或与帕博利珠单抗每3周一次200mg联合治疗(队列2)，采用修订的毒性概率剂量递增设计。治疗持续至疾病进展、无法接受的毒性、退出治疗或达到最大允许周期(帕博利珠单抗≤35周期；MK-1084无限制)。主要终点为DLTs、不良事件(AEs)和因AEs而终止治疗。AEs按照NCI CTCAE v5.0进行分级。根据调查员评估的RECIST v1.1标准，次要终点为ORR。

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结果

截至2023年8月4日，共有54例患者接受了队列1的MK-1084治疗，而24例患者接受了队列2的MK-1084联合帕博利珠单抗治疗。队列1的中位(范围)随访时间为8.1个月(1.5-18.4个月)，队列2为5.2个月(0.2-14.1个月)。队列1中包括37例(69%)结直肠癌患者，11例(20%)NSCLC患者；39例(72%)有≥2线治疗史。队列1中未发生DLTs。在队列2中，接受MK-1084每日400mg联合帕博利珠单抗治疗的1例患者出现了DLTs(3级ALT升高和3级AST升高)。队列1中96%的患者和队列2中96%的患者发生了任何原因的AEs。队列1的57%的患者和队列2的79%的患者观察到TRAEs。9%和42%的患者经历了3-4级TRAEs(无5级)。在所有剂量水平中，最常见的TRAEs是谷丙转氨酶(ALT)升高(队列1，15%；队列2，42%)、谷草转氨酶(AST)升高(17%；33%)和腹泻(13%；17%)。队列1的ORR为22%(54例患者中的12例，全部为确证的PR；结直肠癌6例，非小细胞肺癌5例，宫颈腺癌1例)，队列2的ORR为71%(21例患者中的15例，全部为确证的PR)。

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结论

MK-1084作为单药治疗和与帕博利珠单抗联合治疗显示出在既往接受治疗的实体肿瘤和未经治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者中具有可控的安全性和初步的抗肿瘤活性。

参考文献：

[1] A. Rosenberg,et al. Interim results of a phase I/II trial of NT219 in combination with cetuximab in patients with advanced/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) . 2024 ESMO TAT 27O.

[2] O. Saavedra Santa Gadea,et al. A dose-escalation study of TNO155 (TN) in combination with spartalizumab (SPA) or ribociclib (RIB) in adults with advanced solid tumors. 2024 ESMO TAT 43O.

[3] C.I. Rojas, et al. Updated results from a phase I study evaluating the KRAS G12C inhibitor MK-1084 in solid tumors and in combination with pembrolizumab in NSCLC. 2024 ESMO TAT 44O.

编辑：Ryland

审校：Faline

排版：Ryland

执行：Uni

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