本文对西南大学郭其祥教授团队近十年来在手性醛催化伯胺的不对称α-功能化领域的研究做了阶段性总结，并对该领域今后的发展方向进行了展望。

催化活化模式的发展为设计新的对映选择性反应和制备结构多样的手性分子提供了有效且可靠的平台。手性醛催化是一种利用醛催化剂与伯胺化合物形成亚胺来实现伯胺活化的策略（图1A）。醛催化剂与伯胺形成亚胺后导致氨基α-H的酸性增强，这将促进α-C-H的去质子化以产生碳负离子活性中间体。碳负离子中间体与亲电试剂反应后经水解或胺交换，获得α-官能化的胺产物。可见，该策略不需要对胺基团进行任何额外的保护和去保护操作，为合成α-官能化手性胺提供了一种有效而直接的方法。

然而，由于存在以下难题，通过这种策略实现高效和对映选择性的催化立体选择性转化是一个极具挑战的课题：（1）醛催化剂对伯胺α-H的活化要足以发生去质子化生成活性的碳负离子；（2）伯胺化合物的氨基具有强的亲核性，必须有效抑制其引起的副反应；（3）需要手性醛催化剂具有高的立体选择性诱导以实现好的对映选择性控制。

图1. (A)手性醛催化伯胺化合物α-官能化的反应机理；(B)郭其祥课题组开发的手性醛催化剂（图片来源：Acc. Chem. Res.）

在这篇Accounts中，作者总结了他们在手性醛催化剂的开发与应用方面的努力（图1B）。2014年，郭其祥教授课题组报道了手性醛催化2-氨基丙二酸酯与3-吲哚甲醇的α-C不对称烷基化反应，这也是首次以手性醛催化活性伯胺的不对称α-功能化反应报道（图2A）。

随后，郭其祥团队又设计并制备了一种新型手性醛催化剂CA-3，并以其作为催化剂实现了更具挑战的甘氨酸衍生物的α-官能化（图2B）。基于这些结果，提出了两种通用的反应模式I和II，其中反应模式I依赖于氢键效应，而反应模式II依赖于其R取代基的空间效应（图2A和2B）。利用两种反应模式的差异，实现了手性醛催化的不对称非对映体1,6-共轭加成和Mannich反应（图2C）。这也是实现手性醛催化非对映选择性发散合成的第一个例子。

图2. 手性醛作为有机催化剂的代表性研究（图片来源：Acc. Chem. Res.）

手性醛与过渡金属的协同催化策略也被发展。通过手性醛、钯配合物和路易斯酸的结合，实现了氨基酸酯与烯丙醇酯的对映选择性α-烯丙基化反应。该三元催化体系经进一步的发展，逐步成为了一种氨基酸酯的不对称α-官能化的通用反应模式(图3A)。例如，基于该反应模型成功地实现了氨基酸酯与芳基乙醇酯的不对称α-苄基化（图3B），以及氨基酸酯与炔丙醇酯的α-炔丙基化（图3C）。

图3. 手性醛与过渡金属联合催化的代表性研究（图片来源：Acc. Chem. Res.）

以这些手性氨基酸酯为关键砌块，完成了多种天然产物和生物活性分子的（形式）全合成 (图4)。

图4. 手性胺产物的合成应用（图片来源：Acc. Chem. Res.）

在过去的近十年，手性醛催化已成为从氨基酸酯及其类似物中获得α-官能化手性胺分子的重要方法之一。然而仍有进诸多问题需要解决：开发获得结构多样的手性醛催化剂的方法；开发手性醛/过渡金属催化的串联和多组分反应；将手性醛催化与其他具有独特性质的金属催化相结合，开发新的转化；对映选择性醛催化与光氧化还原催化或电化学过程相结合，发展胺活化新的成键机制。

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