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多种OADs联用血糖控制仍不达标，创新胰岛素为何脱颖而出？

案例资料

患者，男性，60岁。

主诉：发现血糖升高12年余，视物模糊3年。

现病史：12年余前体检发现血糖升高，测空腹血糖 （FPG） 7.5mmol/L，餐后血糖 （PPG ）不详，不伴口渴、多饮、多尿，不伴体重下降、手足麻木、视物模糊，至当地医院给予“格列美脲”治疗 （具体用法用量不详） ，未规律服药，FPG波动在8-9mmol/L，PPG未监测。

3年前出现视物模糊，伴有视力下降，不伴便秘、腹泻，不伴排尿障碍、夜尿增多，不伴体重减轻、下肢水肿，至我院住院治疗，查糖化血红蛋白 （HbA1c） 8.1%，完善糖尿病并发症相关检查后诊断为“2型糖尿病 （T2DM） 伴有多个并发症 （糖尿病性视网膜病变、糖尿病性周围神经病变、糖尿病性周围血管病） ”，给予“二甲双胍缓释片每次2片，每日2次 （BID） 、阿卡波糖片每次2片随三餐第一口饭嚼服”。

院外多次更换口服药物，目前降糖方案为“恩格列净1片每日一次 （QD） 、阿卡波糖片2片，随三餐第一口饭嚼服、格列美脲2mg每次1片QD”，间断加用二甲双胍，未规律服药，FPG波动在6-7mmol/L，PPG波动在12-13mmol/L。今为求进一步诊治就诊于我院，门诊以“糖尿病”收入院。发病以来神志清、精神可，食欲正常，睡眠正常，大小便正常，近期体重无明显变化。

既往史：“高血压”病史5年余，最高血压为153/105mmHg，规律口服“厄贝沙坦片1片QD”，血压控制在140/80mmHg左右。

脑梗死病史3年，目前口服“阿司匹林肠溶片1片QD；瑞舒伐他汀钙片每晚1次，1次1片”，无心脏疾病病史，无肝炎、结核、疟疾病史，随社会计划免疫接种，无手术、外伤、输血史，无食物、药物过敏史。

家族史：父亲已故，曾患有“脑栓塞”，母亲体健，1姐1弟2妹及1子2女健康状况良好，无与患者类似疾病，无家族性遗传病史。

个人史：生于河南省郑州市，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，吸烟史33年余，10支/天，现戒烟5年余，饮酒史33年余，2-4次/周，每次2-4两，未戒酒，否认冶游史。

婚育史：已婚，23岁结婚，爱人体健，夫妻关系和睦，有1子，3女。

体格检查：体温36.5℃，脉搏76次/分，呼吸19次/分，血压147/85mmHg，身高175cm，体重70kg，体重指数 （BMI） 22.86kg/m2。

实验室检查：

凝血功能、炎症指标、传染病、粪常规均未见明显异常。

血常规：白细胞计数4.42×109/L，红细胞计数4.29×1012/L，血红蛋白132.5g/L，血小板计数139×109/L；余在正常范围。

尿常规：葡萄糖3+；余在正常范围。

生化：谷丙转氨酶42U/L；余在正常范围。

内分泌科相关检查：

糖尿病相关检查

OGTT+胰岛素释放试验

*OGTT：口服葡萄糖耐量试验

影像学检查：

诊断：

1.2型糖尿病伴多个并发症

糖尿病性视网膜病变

糖尿病性周围神经病

糖尿病性周围血管病

2.陈旧性脑梗死

3.高血压2级 （极高危）

治疗过程：

降糖：德谷门冬双胰岛素早餐前14U晚餐前10U，餐前5min皮下注射；二甲双胍缓释片0.5g，1次1片，BID口服；阿卡波糖片50mg，三餐前1片随第一口主食嚼服；

糖尿病相关并发症治疗：硫辛酸+羟苯磺酸钙胶囊；

降压：厄贝沙坦片150mg QD口服；

降脂：阿托伐他汀钙片20mg每晚一次口服；

增强免疫力：胸腺肽肠溶片；

抗血小板治疗：阿司匹林肠溶片100mg QD口服。

治疗期间血糖变化情况（mmol/L）

医生分享

吉鸿飞教授：患者为老年男性，病程长达12年，胰岛功能较差，既往口服格列美脲、二甲双胍、阿卡波糖、恩格列净等多种口服降糖药 （OADs） ，但血糖控制依旧不佳，平时FPG波动在6-7mmol/L，PPG波动在12-13mmol/L，入院时HbA1c为7.5%。《中国2型糖尿病防治指南 （2020年版） 》[1]明确指出，T2DM患者在生活方式和OADs治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始OADs和胰岛素的联合治疗。通常经足量OADs治疗3个月后HbA1c仍≥7.0%时，可考虑启动胰岛素治疗。经过综合考虑，治疗团队决定启动胰岛素治疗。

同时，回顾患者病史不难发现，患者此前未规律服药，治疗依从性较差，所以在选择胰岛素治疗方案时，在保证治疗效果的同时，还要选择相对简单的方案，于是治疗团队为其选择了德谷门冬双胰岛素联合OADs方案。

德谷门冬双胰岛素的两种活性成分德谷胰岛素、门冬胰岛素具有不同的药效学作用，在溶液中可保持独立的化学稳定性，且皮下注射后可发挥各自的药代动力学作用。基础成分德谷胰岛素可发挥超长、平稳的降糖作用；餐时成分门冬胰岛素能够迅速入血起效，提供餐时胰岛素的降糖作用。此外，德谷门冬双胰岛素可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可，使用更加简单便捷[2]。

与基础胰岛素类似物相比，德谷门冬双胰岛素能兼顾FPG和PPG；与预混胰岛素比较，德谷门冬双胰岛素可减少肩效应，更好地模拟生理胰岛素分泌[2]。这些优势也得到了循证医学证据的支持。例如，有研究显示，对于OADs控制不的T2DM患者，德谷门冬双胰岛素能有效降低HbA1c，且相比基础胰岛素与预混胰岛素，德谷门冬双胰岛素治疗组的PPG及平均血糖控制更优，低血糖风险更低[3-4]。

本例患者正是上述研究照进现实的真实写照。在德谷门冬双胰岛素+OADs的联合治疗下，患者FPG降至5.6mmol/L，PPG降至8.5mmol/L，取得了较满意的治疗效果，相信随着持续的院外治疗，患者血糖将得到进一步控制。

点评专家分享

Q1

本例患者病程较长，服用多种OADs但血糖控制依旧不佳，为其选择德谷门冬双胰岛素是出自哪些考量?

赵艳艳教授：本例患者糖尿病病程长达12年，OGTT试验显示胰岛β细胞功能较差，且就诊时已合并糖尿病周围血管病变、周围神经病变及视网膜病变；院外用药不规律，曾多次调整治疗方案，经3-4种OADs治疗后HbA1c仍≥7.0%，此时应考虑启动胰岛素治疗。

德谷门冬双胰岛素是全球首个由基础胰岛素类似物和餐时胰岛素类似物组成的可溶性双胰岛素制剂，其中德谷胰岛素作用时间长、血药浓度平稳无峰，可有效控制FPG，而门冬胰岛素起效快、峰值高、持续时间短，可以有效控制PPG，二者的结合具有一定的创新性。综合考虑患者依从性、治疗便捷性等方面，德谷门冬双胰岛素BID方案有望达到更理想的全天血糖控制效果，也有利于患者院外长期实施。

Q2

在启动德谷门冬双胰岛素后，如何设定血糖控制目标，并根据这一目标对治疗剂量进行调整？

赵艳艳教授：在临床实践中，通常依据患者FPG水平进行剂量调整，可将FPG 4.4~7.0mmol/L设置为常规控制目标范围，并根据患者的具体情况个体化处理。通常情况下，推荐使用2-0-2简易调节方案进行德谷门冬双胰岛素剂量调节，即未达到目标FPG增加2U、达到目标则剂量不变、低于目标值则减少2U[2]。对于部分低血糖风险高或者既往发生过低血糖事件的患者，可进行1个单位的剂量增减。同时，我们强烈建议患者定期进行复诊，从而更好地根据血糖变化情况调整剂量。

Q3

对于此类病程较长的老年T2DM患者，在使用BID方案的德谷门冬双胰岛素治疗时，安全性如何？

赵艳艳教授：在德谷门冬双胰岛素的安全性方面，多项临床试验均提供了良好的循证依据，例如Start Twice Daily研究旨在比较既往未使用胰岛素治疗的T2DM患者起始德谷门冬双胰岛素BID方案的有效性及安全性。治疗26周后，德谷门冬双胰岛素BID组对FPG及早餐前、早餐后血糖控制更优，确证性低血糖和夜间确证性低血糖风险分别降低54%及75%，HbA1c安全达标率更高。

参考文献：

[1]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.

[2]朱大龙,赵维纲,匡洪宇,等. 中华糖尿病杂志,2021,13(7):695-701.

[3]Onishi Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(9): 826-832.

[4]Franek E, et al. Diabet Med. 2016; 33(4): 497-505.

专家简介

吉鸿飞 教授

郑州大学第一附属医院内分泌科主治医师
美国斯坦福大学联合培养博士
河南省医学会糖尿病学青年委员会副主任委员
主持省级科研基金2项，获河南医学科技奖一等奖1项，发表SCI及中华系列论文十余篇。

专家简介

赵艳艳 教授

郑州大学第一附属医院内分泌科郑东院区病区主任
主任医师，教授，博士，博士研究生导师
美国埃默里大学访问学者
河南省糖尿病慢性并发症早期筛查及精准诊疗工程研究中心主任
河南省糖尿病防治中心副主任
河南省卫健委中原医疗卫生领军人才
河南省医学会糖尿病学分会副主任委员
中华医学会内分泌学分会青年委员
《美国临床营养杂志》青年编委、《中华糖尿病杂志》通讯编委
发表学术论文80余篇，主持两项国家自然科学基金。

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