【写在前面】：本期推荐的是由青岛大学附属医院转化医学研究所-青岛大学医学院、济南大学生物科学与技术学院、山东大学齐鲁医学院高级医学研究所等研究团队合作近期发表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF14.5）的一篇文章，揭示新的PI3K/Akt信号通路微管蛋白抑制剂模板Mornaphthoate E的首次全合成、抗肿瘤评价和靶点鉴定。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

First total synthesis, antitumor evaluation and target identification of mornaphthoate E: A new tubulin inhibitor template acting on PI3K/Akt signaling pathway

Mornaphtate E（MPE）是从一种著名的中草药巴戟天的根中分离得到的一种预酰化萘甲酸甲酯，对几种人类肿瘤细胞系表现出显著的细胞毒性。在本项目中，（±）-MPE的首次全合成分七步完成，总收率为5.6%。然后，首先评估MPE在两个癌症细胞中的两种对映异构体的体外活性，其中左异构体的效力稍好。通过在原位自体移植小鼠模型中应用外消旋体进一步验证了体内抗肿瘤作用。值得注意的是，MPE在体外和体内都具有很好的抗转移活性，在治疗剂量下对小鼠没有明显的毒性。机制研究表明，MPE作为微管蛋白聚合稳定剂，通过调节PI3K/Akt信号传导扰乱微管的动态平衡。总之，我们的工作为下一代微管蛋白靶向化疗的未来设计和开发提供了一种新的化学模板。

图文摘要

【前言】

以前，我们从巴戟天中分离并鉴定了 一对萘酸甲酯类天然产物对映体（+）/（−）-桑萘酸E（MPE） ，其对人肺（A549）和乳腺（MCF-7和MDA-MB231）癌症细胞显示出显著的细胞抑制活性。然而，由于这两种对映体的天然丰度较低，因此没有对其进行进一步的抗肿瘤评估。本研究首次实现了（±）-MPE的仿生全合成，为后续的生物学研究提供了额外的样品供应。一般来说，（+）/（−）-MPE显著抑制MDA-MB231和MCF-7细胞的增殖、迁移和侵袭，并在G2/M期阻止周期进展。机制研究揭示了（+）/（−）-MPE作为微管蛋白聚合稳定剂，扰乱微管组装的动态平衡，导致微管网络损伤，这可以通过调节PI3K/Akt信号来实现。最后，在实验性转移小鼠模型中，（±）-MPE对受试小鼠没有明显的毒性，但能强烈阻止肿瘤从乳腺转移到肺和其他器官。MPE的合成、抗肿瘤评价和靶点鉴定的细节将在下面介绍 。

【结果部分】

1.MPE的逆合成分析。

2.MPE的全合成。

3.（+）/（−）-MPE对MDA-MB231和MCF-7细胞增殖的抑制作用。

4.（+）/（−）-MPE抑制乳腺癌症细胞的迁移和侵袭。

5.（+）/（−）-MPE诱导MDA-MB231和MCF-7细胞凋亡和周期阻滞。

6.（+）/（−）-MPE抑制微管蛋白解聚。

7.（+）/（−）-MPE通过破坏微管组装的动态平衡诱导细胞死亡。

8.（+）/（−）-MPE通过抑制PI3K/Akt信号通路调节微管稳定性。

9.MPE在临床前动物模型中抑制肿瘤生长和转移。

10.MPE对小鼠无系统毒性。

【结论与讨论】

总之，我们首次详细报道了（±）-MPE的全合成，并将其作为一种新的MTA在体外和体内都具有良好的抗癌作用。特别地，MPE在治疗剂量下对实验动物显示出强的抗转移活性，而没有明显的毒性。从机制上讲，MPE可能通过调节PI3K/Akt信号通路促进微管蛋白的聚合并破坏微管网络。总体而言，这项工作提供了证据，表明MPE可以作为一种新的先导分子，用于未来开发更多针对癌症的微管蛋白化疗。

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