通过微反应系统连续、高效、安全合成1-氧-2-氮杂螺[2.5]辛烷|中间体|催化剂|反应器|微反应系统|氮杂|辛烷

文章信息

Continuous, efficient and Safe Synthesis of 1-oxa-2-azaspiro [2.5] octane in a microreaction system

Jinpei Huang (黄晋培), Xingwei Lu (卢星伟), Xuejing Zhang (张学京), Yiqiang Jin (金毅强), Yifeng Zhou (周益峰)

Volume 61, September 2023, Pages 37-42

https://doi.org/10.1016/j.cjche.2023.03.001

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Chinese Journal of Chemical Engineering

研究背景

氮杂环丙烷是一类多功能氧化剂，其特征是在应变三元环中存在两个电负性杂原子，其中，N—H氧杂氮丙啶类化合物通常具有较高的反应活性和较低的合成成本。本工作研究对象1-氧-2-氮杂螺[2.5]辛烷正是一种经典的选择性亲电胺化试剂，它具有立体选择性和不形成强酸性或碱性副产物的特点，被广泛应用于医药中间体的合成中。目前，合成1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷较为经济可行的方法是通过环己酮与氨和次氯酸钠的反应。然而由于反应过程伴随着强放热、大量的气体生成以及存在明显相间传质阻力，间歇釜式技术很难保证反应的可控性、效率和安全性。

微反应技术可以实现更好的非均相流体混合，能够更准确地控制各种反应参数，从而在更安全、更高效的条件下获得更稳定、产率更高的产物。我们之前的工作证明了微反应技术在强化重氮化、Friedel-Crafts反应和催化氧化等多相反应过程方面的潜力，本工作旨在通过微反应技术来解决上述问题。

成果展示

本工作为了实现1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的连续、高效、安全合成，开发了一种包括预分散、反应和相分离的微反应系统。结果表明，对工艺的精准控制，包括微分散、温度控制、反应时间控制和快速相分离，是实现反应过程强化的关键。在优化条件下，反应液中产物1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的含量在未浓缩的情况下可达到2.0 mol·L−1，远高于间歇釜式工艺（0.2−0.4 mol·L−1）。同时，衍生实验结果也表明，较高浓度的胺化剂溶液在应用中更有优势。目前，我们已经将该套微反应工艺应用在1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷的工业生产中。

图文导读

图1 微反应系统示意图

图2 氨水（25%−28%）料液稀释倍数对最终反应液中1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷浓度的影响规律

图3 次氯酸钠与氨水摩尔比例对最终反应液中1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷浓度的影响规律

图4 微反应器板数（停留时间）对最终反应液中1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷浓度的影响规律

图5 产物1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷在不同环境中的稳定性

图6 (a) 衍生反应；(b) 不同1-氧杂-2-氮杂螺[2.5]辛烷浓度的胺化剂反应效果对比

作者及团队介绍

黄晋培，中国计量大学生命科学学院药学系讲师，主要从事微化工过程以及医药中间体连续合成研究。

周益峰，中国计量大学生命科学学院药学系副教授，浙江省151人才、山东省“鸢都”学者，一直从事原料药及中间体创新合成路线开发、微化工系统等领域的研究。迄今为止，以第一作者或通讯作者在Organic Letters，The Journal of Organic Chemistry，Advanced Synthesis & Catalysis，Industrial & Engineering Chemistry Research 等国际权威期刊上发表SCI论文二十余篇，获授权国内发明专利十余项。先后承担了十余项由国家、浙江省以及医药公司等资助的重大科研课题，包括国家自然科学基金面上项目、浙江省重大科技专项等。所在团队目前着重于发展微反应技术在医药合成领域的应用，与微通道供应商杭州沈氏节能科技有限公司在中国计量大学共建有微反应技术联合实验室。

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